最新研究進展－生命科學與醫學專輯

最新研究進展－生命科學與醫學專輯

線蟲的多細胞生物特異性細胞自噬基因

俞立 教 授 清華大學生命科學學院

張宏 研究員 北京生命科學研究所

對于細胞自噬作用分子機制的了解幾乎都來源于對酵母的研究。但是我們對于真核高等生物中特異的重要自噬組分卻知之甚少。本文中，我們利用線蟲作為模式生物進行遺傳篩選，得到了4個多細胞動物特異的自噬基因，分別命名為epg-2, -3, -4, -5(ectopicPGL granules)。epg-2編碼線蟲特異的蛋白，epg-3, -4, -5編碼的蛋白在哺乳動物中很保守，但在酵母中卻沒有。遺傳分析證明這四個基因分別作用于自噬作用的不同步驟。 EPG-2調控PGL顆粒被自噬小體的特異識別和運輸， 而哺乳動物中的同源基因EPG-3/VMP1, EPG-4/EI24, EPG-5/ mEPG5也被證實參與饑餓誘導的自噬作用。VMP1是通過控制Ω小體的形成時間來調控自噬小體的形成。EI24和 mEPG5是形成可降解的自噬-溶酶小體所必需的。這項研究為讓我們對高等生物中自噬機制有了進一步了解，自噬小體的形成需要經過誘導，延伸以及成熟的過程。我們建立了線蟲這一多細胞生物的遺傳研究模型來分析自噬的通路。本文的研究提供了一個遺傳學研究的平臺，幫助我們理解和研究在哺乳動物細胞中基礎水平的自噬作用以及選擇性自噬通路。

——摘自《CELL》

線蟲調亡體的晶體結構揭示CED-4的八聚體組裝

施一公 教授 清華大學生命科學學院

顏 寧 教授 清華大學醫學院

CED-4寡聚體或調亡體是線蟲通過促進CED-3的caspase酶原自催化活性起動程序性細胞死亡所必需的。CED-4調亡體是如何整合并激活CED-3仍然是個謎。在這里，我們報道了CED-4調亡體完整的晶體結構，結果顯示該晶體包含八個CED-4分子，以先前未報道的AAA（+）ATPase界面由不對稱的兩聚體組成的四聚體。八個CED-4分子形成一個煙囪狀結構。在溶液中，成熟的CED-3蛋白酶以單體形式存在，與CED-4調亡體形成一個活性全酶，CED-3蛋白酶活性被顯著激活。出乎意料的是，八聚體CED-4調亡體表面上是僅與兩個成熟CED-3分子連接在一起，而不是八個。CED-4調亡體的結構揭示AAA(+) ATPases的NB-ARC家族的共同原理，并暗示了CED-3活性的機制。

——摘自《CELL》

果蠅遺忘受小G蛋白Rac活性調控

鐘毅 教授 清華大學生物科學與技術系

若無需加固，記憶要被立即迅速抹去。這種記憶衰減被認為是由新獲得記憶天生不穩定的本性或是并發性獲得信息的干擾而造成的。在這里，我們報道了果蠅小G蛋白依賴Rac的遺忘機制解釋被動記憶衰減和干擾誘導性遺忘。Rac活性抑制導致遺忘變慢，將遺忘時間由幾個小時延長至大于一天，并阻止了干擾誘導性遺忘。該遺忘機制不影響記憶獲得，并不依賴Rutabaga腺苷酰環化酶介導的記憶形成機制。在反向學習急性記憶移除過程中以及被動衰減的記憶逐漸減弱。這些結果暗示，Rac在肌動蛋白細胞骨架重塑中的作用可能是記憶擦除的一個因素。

——摘自《CELL》

8q24.3染色體上miR-151增益通過向下調控RhoGDIA促進腫瘤細胞遷移和擴散

何祥火 研究員 上海腫瘤研究所

在肝癌細胞（hepatocellularcarcinoma，HCC）中常觀察到再發性染色體畸形，但人們幾乎不了解HCC染色體斷點上的功能性非編碼序列，特別是microRNA（miRNAs）。在這里，我們展示了HCC上常被擴增和刪除的22個miRNAs。在8q24.3上頻繁擴增的MicroRNA-151（miR-151）與HCC的肝內轉移有關。我們進一步展示了常與宿主基因FAK共表達的miR-151主要通過miR-151-5p而不是miR-151-3p顯著地增強體內外HCC細胞遷移和侵入。而且，miR-151直接以假定轉移抑制因子RhoGDIA為靶位點發揮作用，從而導致Rac1、Cdc42和RhoGTPase激活。此外，miR-151與FAK協同增強HCC細胞移動和擴散。因此，我們的發現顯示miR-151染色體增益是HCC腫瘤侵入和轉移的重要激活因素。

——摘自《NATURE CELL BIOLOGY》

NSAID舒林酸及其類似物結合RXR -α并抑制依賴RXR -α的AKT信號

張曉坤 教授 廈門大學生物醫學研究院

非類固醇類抗炎藥物（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs，NSAIDs）通過環加氧酶（Cyclooxygenase-2，COX-2）依賴和非依賴機制來發揮抗癌作用。我們在這里報道了一種NSAIDs舒林酸（Sulindac）以與類維生素X受體-α（RetinoidX Receptorα，RXR-α）結合的途徑誘導細胞凋亡。我們在幾種癌細胞系和初生腫瘤中識別出與磷脂酰肌醇激酶p85-α亞基結合的N末端被截平的RXR-α（truncatedRetinoidX Receptor-α，tRXR-α）。腫瘤壞死因子-α（TumorNecrosisFactor-α）促進tRXR-α與p95-α的結合，激活P13K/AKT信號。當與TNF-α連接，舒林酸抑制TNF-α誘導的tRXR-α與p95-α結合，導致細胞凋亡途徑被激活。我們設計并合成了舒林酸類似物K-80003，可提高RXR-α結合力，但COX抑制活性缺失。K-80003表現出更強的對依賴tRXR-α的AKT活性和tRXR-α腫瘤生長的抑制性。

——摘自《CANCER CELL》

OsmiR156調控OsSPL14決定水稻理想株型

李家洋 院 士 中國科學院遺傳與發育生物學研究所

錢 前 研究員 中國農業科學院中國水稻研究所

作物增產是現代農業的重大挑戰。培育新理想株型（IdealPlantArchitecture，IPA）被認為是提高現有高產品種水稻潛在產量的方法。在這里，我們報道了半顯性數量性狀位點IPA1的克隆和特性，該位點明顯地改變水稻株型并持續地提高水稻的產量。IPA1數量性狀位點編碼OsSPL14并在體內受miRNA OsmiR156調控。我們證明OsSPL14點突變擾亂OsmiR 156對OsSPL14的直接調控，培育出一種蘗數量減少、抗倒性增強合產量提高的理想水稻株。研究表明，OsSPL14可能促進水稻新精品品種選育，從而提高水稻的產量。

——摘自《NATURE GENETICS》

γ-分泌酶的底物檢測

張云武 教授 廈門大學生物醫學研究院

許華曦 教授 廈門大學生物醫學研究院

γ-分泌酶分解多種底物，從神經元發育到降解都發揮著重要作用，其功能異常將導致包括老年癡呆癥等人類神經疾病。研究發現β-淀粉樣前區蛋白抑制γ-分泌酶活性的結構域，某些家族性老年癡呆癥相關的β-淀粉樣前區蛋白在該結構域的突變減弱了抑制作用，導致γ-分泌酶的產生。因此，研究揭示了γ-分泌酶活性為何被自身底物影響的新機制。

——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》

肉堿膜轉運蛋白的晶體結構及反向轉運機制

江濤 研究員 中國科學院生物物理研究所

肉堿膜轉運蛋白（CarnitineTransporter，CaiT）是膜反向轉運子，催化Escherichiacoli的L-肉堿和γ-三甲氨基丁內鹽的跨膜交換。為獲得反向轉運的結構上的解釋，我們解析了CaiT的晶體結構，分辨率3.15埃。我們將CaiT結晶為同質三聚體復合體，每個包含12個跨膜螺旋和4個L-肉堿分子，構成了跨膜轉運途徑的骨架。基因突變研究揭示蛋白中心的主連接位點和胞內孔室底部的二級底物連接位點。這些結果提供底物移位和CaiT聚合型變化之間的機械性解釋。

——摘自《NATURE STRUCTRAL & MOLECULAR BIOLOGY》

胞質核酸傳感器LRRFIP1介導經β-catenin依賴途徑的I型干擾素的產生

曹雪濤 院士 第二軍醫大學免疫學研究所

細胞內核酸傳感器探測微生物RNA和DNA，并觸發I型干擾素產生。然而，胞質核酸傳感系統仍然未被完全鑒定。我們在這里展示巨噬細胞中胞質核酸連接蛋白LRRFIP1有助于由單核增生性李斯特菌和水泡性口膜炎病毒引起的干擾素-β的產生。LRRFIP1捆住外源核酸，并增強雙鏈RNA和雙鏈DNA誘導的干擾素-β的表達。LRRFIP1與β-catenin結合，提高β-catenin促進干擾素-β表達的活性，該活性通過結合轉錄因子IRF3的C末端并經IRF3將乙酰轉移酶p300招募至干擾素-β增強體來提高干擾素-β表達。因此，LRRFIP1及其下游伴侶β-catenin構成IRF3介導I型干擾素產生的另一條共激活途徑。

——摘自《NATURE IMMUNOLOGY》

酵母端粒酶亞基Est1p具有端粒延伸必須的促鳥嘌呤四倍體活性

周金秋 研究員 中國科學院上海生命科學研究院

端粒酶是在線染色體末端的真核蛋白-DNA復合物，對保持基因完整性來說必不可少，并與細胞衰老和癌癥有關。端粒DNA上的被端粒酶反轉錄延長的富鳥嘌呤（G）鏈可以在體內外形成G四倍體高級結構。幾個促進或分解G四倍體的因素已被確定，但這些結構對于端粒維持的功能重要性卻未被很好的解釋。在這里，我們展示了參與端粒酶募集至端粒的酵母端粒酶亞基Est1p可以在體外以依賴Mg2+的方法將單鏈端粒富鳥嘌呤DNA轉變成G四倍體。在體外，帶有Est1p基因突變的細胞表現出逐漸的端粒縮短和細胞衰老，表明G四倍體對保持端粒的長度起正調控的作用。

——摘自《NATURE STRUCTURAL & MOLECLUAR BIOLOGY》

急性早幼粒細胞白血病中PML/RAR-α的靶目標

張濟 教授 上海交通大學醫學院

PML/RAR-α對急性早幼粒細胞白血病的病理研究和治療都非常重要。利用Genome-wide方法，我們在誘發PML/RAR-α細胞模型中識別出體內PML/RAR-α結合位點。在2979個靶目標區域中，大于62%包含標準PU.1基序，這些PU.1基序中大于84%的鄰近區域有一個或多個RARE half（RAREf）位點。這些PU.1-RAREh連接位點的啟動子被PU.1反向激活。PU.1介導的反向激活被PML/RAR-α抑制，可被全反式視黃酸恢復。包含這些啟動子的基因明顯表現出APL基因轉錄抑制和/或被全反式視黃酸處理而再激活。因此，PML/RAR-α選擇性靶向PU. 1調控基因是急性早幼粒細胞白血病關鍵的病理機制。

——摘自《CANCER CELL》