腎移植術后嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤導致白細胞減少癥的臨床分析

閆巍 韓修武 邢曉燕 李國遜 阿民布和 趙永恒 張志華 劉曉峰

腎移植術后嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤導致白細胞減少癥的臨床分析

閆巍 韓修武 邢曉燕 李國遜 阿民布和 趙永恒 張志華 劉曉峰

目的 探討腎移植術后服用嗎替麥考酚酯(MMF)和硫唑嘌呤(Aza)導致白細胞減少癥的治療策略。方法 腎移植術后白細胞減少癥 31例;服用 MMF 22例,Aza 9例。將白細胞減少癥分為 4度：輕度：WBC＜4×109/L;中度：WBC＜3×109/L;重度：WBC＜2×109/L;極重度：WBC＜1×109/L,根據不同程度采取不同處理措施：(1)輕、中度白細胞減少(21例)：MMF和 Aza減量到 1/2或停用 MMF或 Aza,換用其他免疫抑制劑;口服升白細胞藥物。(2)重度白細胞減少(5例)：停用 MMF或Aza;應用重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)。(3)極重度白細胞減少(5例)：停用 MMF或 Aza及其他免疫抑制劑;大劑量應用rhGCSF;預防感染、加強支持治療等。結果 輕、中度白細胞減少 21例：治愈 21例(100%)。重度減少 5例：治愈 5例(100%)。極重度減少 5例：治愈 3例(60%),死亡 2例,死于多部位感染 1例,死于傷口感染大出血 1例。結論 及時采取適當的措施后絕大多數白細胞減少可被逆轉,最有力的手段是大劑量應用rhG-CSF,停用免疫抑制劑,抗生素預防感染。

腎移植;嗎替麥考酚酯;硫唑嘌呤;白細胞減少

腎移植術后一般采用三聯或四聯免疫抑制方案：環孢霉素A或他克莫司(FK506)+嗎替麥考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+潑尼松;環孢霉素A或他克莫司(FK506)+嗎替麥考酚酯(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+雷帕霉素(Rapa)+潑尼松。服用 MMF的劑量為 1.0～2.0 g/d,Aza劑量為 50～150mg/d,1～2mg?kg-1?d-1。腎移植術后應用 MMF和 Aza等免疫抑制劑時,有些患者會出現白細胞減少癥,我院腎移植中心 2003至 2008年共治療腎移植術后白細胞減少癥31例,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 31例中,男 13例,女 18例;年齡 29～66歲,平均年齡 52歲;尸體腎移植 29例,親屬腎移植 2例;服用 MMF 22例,服用 Aza 9例。術前白細胞計數一般在(4～10)×109/L之間,3例患者術前白細胞水平偏低,平均(3.2±0.5)×109/L,應用鯊肝醇、升白胺、利血生等藥物后白細胞升至正常水平接受腎移植手術平均(5.4±0.8)×109/L。24例在腎移植術后 1個月內發生白細胞減少癥,7例在術后 1個月至 1年內發生。

1.2 白細胞減少的分度 白細胞減少的分度直接反映骨髓受抑制的程度,我們根據白細胞計數和處理起來的難易程度將白細胞減少癥分為 4度：輕度：白細胞計數 ＜4×109/L;中度：白細胞計數 ＜3×109/L;重度：白細胞計數 ＜2×109/L;極重度：白細胞計數 ＜1×109/L。見表 1。

表1 不同用藥方案白細胞減少癥嚴重程度分布例(%)

1.3 白細胞減少同時合并其他情況 輕、中度白細胞減少：移植腎功能延遲恢復 4例;急性排斥反應 3例;肺部感染 2例;移植腎對側下肢深靜脈血栓1例。重度白細胞減少：急性排斥反應 1例;移植腎功能延遲恢復 1例;移植腎功能延遲恢復合并應激性潰瘍上消化道出血1例;移植腎功能延遲恢復合并移植腎破裂行移植腎切除 1例。極重度白細胞減少：肺部感染1例;移植腎功能延遲恢復合并應激性潰瘍上消化道出血 1例;移植腎功能延遲恢復合并移植腎破裂行移植腎切除切口感染 2例,其中 1例因多部位感染死亡(移植腎切口、顱內、頸部軟組織、雙肺);移植腎功能延遲恢復合并移植腎破裂行移植腎切除后腹部切口感染髂血管破裂大出血死亡 1例。

1.4 處理措施

1.4.1 輕、中度白細胞減少：①MMF由原來的 1.0～2.0 g/d減量到 0.25～1.0g/d,Aza由原來的 50～150mg/d減量到 0～50mg/d,或停用MMF或Aza換用其他免疫抑制藥物如雷帕霉素、布雷迪寧等;②口服鯊肝醇 50 mg/次 3次/d、生白胺4片/次,3次 d、利血生 20mg/次,3次/d等生白藥物;③環孢霉素、FK506和強的松用量不變或適當增加。

1.4.2 重度白細胞減少：①停用 MMF或 Aza;②應用重組人粒細胞刺激因子(rhG-CSF)150～300μg/d,皮下注射,每天復查血常規;③環孢霉素A、FK506和強的松用量不變或適當減少。

1.4.3 極重度白細胞減少：①立即停用包括 MMF、Aza、環孢霉素 A或FK 506,可保留小劑量甲強龍和百令膠囊預防排異反應;②大劑量應用rhG-CSF 450～600μg/d;③預防性應用抗菌素、丙種球蛋白防止感染;④間斷輸血、血漿、血小板,補充白蛋白加強支持治療;⑤紫外線床旁照射 30m in,2次/d,減少探視,有條件的居住單間層流病房,隔離治療,并每天復查血常規;⑥骨髓穿刺檢查,了解骨髓抑制情況;⑦合并血小板減少,應用升血小板藥物白介素-11,但血小板的恢復一般比較緩慢。

1.4.4 發生急性排斥反應、移植腎功能延遲恢復、移植腎破裂、上消化道出血、下肢深靜脈血栓、嚴重感染的患者采取積極措施處理并發癥。

2 結果

2.1 輕、中度白細胞減少 21例中,服 MMF者 15例,經 1～13 d治療白細胞恢復到 4×109/L以上;服 Aza患者 6例,2～12 d白細胞恢復到 4×109/L以上,治愈率 100%。2例合并肺部感染,經抗感染治療治愈;3例合并急性排斥反應,應用甲強龍或抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、單克隆抗體-CD3(OKT3)后排異反應被逆轉;1例合并移植腎對側下肢深靜脈血栓,經小分子肝素抗凝、阿司匹林抗血小板治療 4周,復查血管超聲證實血栓再通。

2.2 重度減少 服MMF患者 4例,經治療 5～10 d白細胞恢復到 4×109/L以上;服 Aza患者 1例,經治療 8 d后白細胞恢復至 4×109/L以上,治愈率 100%,無感染病例發生。1例合并急性排斥反應,給予 ATG抗排異治療后逆轉;1例合并移植腎功能延遲恢復、應激性潰瘍上消化道出血,經制酸、補血、支持治療后治愈;1例合并移植腎功能延遲恢復、移植腎破裂行移植腎切除術,術后恢復規律透析。

2.3 極重度減少 5例中,1例合并肺部細菌、真菌感染,經積極抗感染治療后痊愈;1例移植腎功能延遲恢復合并應激性潰瘍上消化道出血,經制酸、補血、支持治療后治愈;1例移植腎功能延遲恢復合并移植腎破裂行移植腎切除切口感染,抗感染及支持治療后傷口愈合,恢復規律透析。死亡 2例,1例因全身多部位感染死亡(移植腎切口感染、顱內感染、頸內靜脈置管術后頸部軟組織感染、肺部感染)。1例移植腎功能延遲恢復合并移植腎破裂、尿漏行移植腎切除后腹部切口感染,白細胞極重度減少已恢復正常,但最終因切口感染髂動脈大出血死亡。

3 討論

3.1 引起白細胞減少的相關因素 (1)服藥劑量與種類：服用MMF或Aza劑量越大,發生白細胞減少的幾率越大;有報道認為在MMF服用 2 g/d時,與Aza發生白細胞減少的幾率相當,當 MMF劑量達到 3 g/d時,其發生率要高于 Aza[1];(2)個體敏感性：服用相同的劑量,敏感型患者更容易發生白細胞減少癥,但術前難以確定哪些患者屬于敏感型患者,筆者認為術前曾出現過白細胞減少的患者,術后發生白細胞減少的機會可能更大,本組病例中 3例患者術前因不同原因出現過白細胞減少,在服用鯊肝醇、生白胺、利血生等藥物后上升到正常水平后手術,術后應用 MMF或Aza后均出現白細胞減少癥,經積極治療后白細胞計數恢復正常水平,因此對于此類患者術后應該嚴密監測血常規;白細胞減少的嚴重程度與用藥前白細胞數量關系不明顯,本組病例中有的患者術前白細胞計數在正常高限但術后卻發生嚴重的白細胞減少癥,白細胞計數降低到(0.1～0.2)×109/L;(3)年齡：高齡患者由于骨髓本身造血能力下降在同樣的劑量下較年輕患者更容易發生骨髓抑制,因此高齡患者應用MMF或Aza應適當減量,服用推薦劑量的低限值為宜;(4)性別：從本組資料看發生白細胞減少的患者中性別差異不明顯;(5)其他藥物：抗巨細胞病毒感染的藥物纈更昔洛韋也有致白細胞減少的不良反應,因此須首先排除纈更昔洛韋引起的白細胞減少[2]。

3.2 白細胞減少發生時間 白細胞減少可以發生在腎移植術后服用 MMF和Aza的任何階段,在本組病例中最常見的發生在術后 1月內,因此在此時間段內應嚴密監測血象變化,做到早發現早處理,骨髓抑制越嚴重處理起來難度越大,對患者生命的威脅也越大。根據白細胞減少發生時間規律,我們安排的隨訪計劃是腎移植術后 1月內每周查 1次,2～3個月內每 2周復查 1次,4月至 1年每月復查 1次。

3.3 白細胞減少的分度 白細胞計數直接反應骨髓受抑制程度,我們根據白細胞計數和處理起來的難易程度將白細胞減少分成 4度：輕度：WBC＜4×109/L;中度：WBC＜3×109/L;重度：WBC＜2×109/L;極重度：WBC＜1×109/L,這與骨髓抑制分度(Ⅰ°;Ⅱ°;Ⅲ°;Ⅳ°)是一致的[3],此分度方法的優點在于可以直接指導臨床實踐。也有學者用白細胞下降速度判斷骨髓抑制的嚴重程度[4],白細胞下降速度越快說明骨髓抑制越嚴重,本組病例中個別患者白細胞下降速度極快,1～2 d內由(4～5)×109/L降至幾百水平,白細胞下降速度很難預測,對待已出現白細胞減少的患者尤其是已降到 2×109/L以下,更應嚴密監測血象每天 1～2次。

3.4 根據不同的分度,采取不同的治療策略 糾正輕、中度白細胞減少相對比較容易,通過減少或停用 Aza或MMF;換用其他免疫抑制藥物如雷帕霉素、布雷迪寧;口服鯊肝醇、生白胺、利血生等生白藥物;有報道布累迪寧骨髓抑制不良反應較Aza和 MMF輕微[5],但也有關于布累迪寧引起白細胞減少的報道需注意[6];在減藥的同時為防止排斥反應發生可適當增加環孢霉素、FK506、強的松等藥物;考慮到使用 rhG-CSF后白細胞迅速升高,可能會引起急性排斥反應,故對輕、中度白細胞減少時我們一般不使用 rhG-CSF。在此階段需嚴密監測血象變化,有些患者白細胞水平在 24h內下降,成為極重度白細胞減少。對于重度白細胞減少,除上述措施外,應及時應用rhG-CSF,常規用量一般均能有效,數天內骨髓抑制可以改善,白細胞計數可恢復至正常水平。極重度白細胞減少已危及患者生命,應及時果斷的停用所有免疫抑制劑,僅保留小劑量甲強龍和百令膠囊預防排異反應;為刺激骨髓粒系造血細胞的增殖分化,極早大劑量應用 rhG-CSF,可用至正常劑量的 2～4倍,我們經治 2例患者 rhG-CSF用量達到 600μg/d,動物實驗表明猴子靜脈注射半數致死量 ＞3 000μg/kg[7],因此在人體應用到 600μg/d是安全的,嚴重超出安全劑量時會出現尿隱血、尿蛋白陽性、轉氨酶升高肝功能損害等情況,注意監測,這些變化一般在恢復期后消除或減輕;此時還應該使用廣譜抗菌素防治感染;注意病房消毒及隔離。另外加強支持治療也同樣重要,間斷少量輸注全血、新鮮血漿、丙種球蛋白等增加患者抵抗力,有條件可進行骨髓穿刺,了解骨髓受抑制情況。合并血小板減少的病例,可以應用升血小板藥物白介素-11[7],但血小板的恢復一般比較緩慢。有的粒細胞減少性發熱的患者有嚴重感染但缺乏局部感染的癥狀或體征,臨床上只表現表現為發熱,更需提高警惕;在停免疫抑制劑期間,如發生急性排斥反應,可應用OKT3或ATG逆轉排異。大多數重度、極重度白細胞減少時,骨髓抑制是可逆的,在采取積極的措施 1～3周后,骨髓抑制解除,白細胞回升至正常水平,在此階段既要細心還需要一定的耐心,應用rhG-CSF過程中要避免中性粒細胞過度增加,一般白細胞上升到 10×109/L時停藥。有的患者骨髓抑制表現為白細胞和血小板同時降低,此現象也經常出現在癌癥化療的患者中,本組 1例患者 4度骨髓抑制,白細胞和血小板平行降低,白細胞下降后 2 d,血小板也隨之下降,白細胞最低降至 0.1×109/L,血小板最低降至 4×109/L,應用rhG-CSF 300μg,2/d,16 d后骨髓抑制解除,白細胞升至 7×109/L以上,由于升血小板的措施有限,血小板在降低后 30 d,直到患者因嚴重多部位感染死亡時仍為64×109/L。

3.5 藥物復用問題 白細胞恢復正常一段時間后患者仍可以重新應用Aza或MMF,一般應從小劑量開始用起,根據白細胞結果逐漸加量,并定期進行血常規檢查,對于極重度患者恢復后繼續應用需慎重[8]。

1 Wang K,Zhang H,Li Y,et al.Safety of mycophenolate mofetil versus azathioprine in renal transplantation：a systematic review.Transplantation Proceedings,2004,36：2068-2070.

2 Brum S,Nolasco F,Sousa J.Leukopenia in kidney transplant patientswith the association of valgancic lovir and mycophenolate mofetil.Transplantation Proceedings,2008,40：752-754.

3 周際昌主編.實用腫瘤內科學.第 1版.北京：人民衛生出版社,1999.23.

4 劉齊貴,戚恩榮,熊德順,等.10例腎移植術后骨髓抑制的治療.中國醫師雜志,2000,2：98-99.

5 藍榮培,范昱,譚建明,等.咪唑立賓在白細胞減少同種腎臟移植患者中的替代免疫抑制治療.現代泌尿外科雜志,2004,3：142-143.

6 張樹棟,馬潞林,侯小飛,等.咪唑立賓導致腎移植術后嚴重骨髓移植二例報告.中華泌尿外科雜志,2006,11：764.

7 Kahan BD.Fifteen yearsof clinical studiesand clinical practice in renal transplantation：reviewing outcomes with de novo use of sirolimus in combination with cyclosporine.Transplantation Proceedings,2008,40,S17-S20.

8 何強,陳江華,王逸民,等.腎移植后霉酚酸酯所致白細胞減少的臨床分析.中華器官移植雜志,2003,3：148-150.

The clinical ana lysis for leukopenia caused by using MMF and Aza a fter rena l transp lantation

YANWei, HAN Xiuwu,XING Xiaoyan,etal.Departmentof Renal Transplantation Center,Beijing Shijitan Hospital,Beijing 100038,China

Ob jective To investigate the therapeutic strategy to treat leukopenia caused by using MMF and Aza after renal transp lantation.M ethods Among 31 patients with leukopenia after renal transplantation,22 patients took MMF and 9 patients took Aza.(1)Mild andm idd le degrees：the dosaofMMF or Aza was decrased to half or withd rawn,then changed to other immunosuppressive agents,with taking oral leukocyte increasing agents.(2)Severe degree：MMF or Azawaswithdrawn,and rhG-CSFwas applied.(3)Extremely severe degree：MMF or Aza was withdrawn,high-dose rhG-CSF was app lied,and steps were taken to p revent infection and support therapy.Resu lts Mild and middle degree：21 cases were cured(recovery rate 100%),Severe degree：5 cases were cured(recovery rate 100%),Extremely severe degree：3 of 5 cases were cured(recovery rate 60%),1 case comp licating pulmonary infection was cured after antibiotic and anti-fungi therapy,and 1 case comp licating DGF with hemorrhage ofupper digestive tractwas cured after receiving therapy of inhibiting gastric acid,blood infusion;1 case complicating DGF with rupture of the donor

the operation of nephrectomy,and restarted to dialysis.2 cases died in whom 1 case died of severe infection and 1 cases died of severe hemorrhea after wound infection.Conclusion After taking adequatemeasures,mostof patientswith leucopenia after renal transp lantation can be reversed,and themost importantmeasures are administration of rhG-CSF,withdrawal of immunosuppressive agents,and prophylactic use of antibiotics.

renal transplantation;MMF;Aza;leukopenia

R 392.4

A

1002-7386(2010)07-0784-03

100038 北京市,北京世紀壇醫院,北京大學第九臨床醫學院腎移植中心(閆巍、韓修武、邢曉燕、李國遜、阿民布和、趙永恒、張志華);內蒙古烏蘭察布市人民醫院泌尿外科(劉曉峰)

韓修武,100038 北京世紀壇醫院,北京大學第九臨床醫學院腎移植中心;E-mail：xiuwuhan@163.com

2010-01-04)