肝臟區(qū)域灌注三氧化二砷治療晚期肝癌的療效分析

尹 濤，段傳誼，符常波

（湖北省腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，湖北武漢 430071）

肝癌（liver cancer）是惡性程度極高的一種惡性腫瘤，死亡率高，患者生存期短。我國是肝癌的高發(fā)區(qū)，肝癌的發(fā)病數(shù)占全球的近50%[1]。肝癌起病常隱匿，多在肝病隨訪中或體檢普查中應(yīng)用甲胎蛋白（AFP）及B型超等影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)。此時(shí)患者既無癥狀也無體征，肝癌一旦出現(xiàn)癥狀，而來就診者其病程大多已進(jìn)入中晚期。肝癌的治療手段主要包括外科手術(shù)治療、介入治療、放化療及中藥等[2]。早期患者首選的治療手段為手術(shù)切除，但術(shù)后的復(fù)發(fā)率高，5年達(dá)80%，因此要想提高肝癌治療的療效，僅依靠手術(shù)是不夠的，多項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)肝癌患者采取綜合治療方法可以明顯提高療效。本研究針對(duì)肝癌目前治療現(xiàn)狀，應(yīng)用綜合治療手段治療晚期患者取得了良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共選取在我院住院治療的肝癌患者27名，其中男21名，女6名，年齡23～58歲，中位年齡44歲。根據(jù)影像學(xué)、AFP及臨床表現(xiàn)符合全國統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)BCLC標(biāo)準(zhǔn)分期，27例患者中19例C期，8例D期。其中初治17例，2例病理診斷膽管細(xì)胞癌，其余均為肝細(xì)胞肝癌，10例為術(shù)后復(fù)發(fā)患者，預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月；骨髓、心、腎、肺機(jī)能基本正常；獲知情同意。

1.2 方法

所有患者根據(jù)影像學(xué)檢查和其他檢查符合行肝動(dòng)脈、門靜脈埋置化療泵的指征，治療方案為三氧化二砷（商品名：納維雅，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：20090501）10 mg/d，共 10 d，其中1例患者聯(lián)合5-Fu治療，2例患者聯(lián)合放射治療，其余均為三氧化二砷單藥治療，休息2周后進(jìn)行下一個(gè)周期的治療，3個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 客觀療效 按照WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（1981 年），分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進(jìn)展（PD）。

1.3.2 生活質(zhì)量 根據(jù)Karnofsky（KPS）評(píng)分評(píng)估，以治療后較治療前增加＞10分者為改善，減少＞10分者為下降，變化≤10分者為穩(wěn)定。

1.4 毒性評(píng)估

按照WHO和NCI抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)及其分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（1981年）進(jìn)行觀察記錄和判定，分為0～Ⅳ期。所有患者每周查血常規(guī)評(píng)價(jià)血液學(xué)毒性，同時(shí)記錄肝腎功能、心功能及臨床出現(xiàn)的惡心、嘔吐、乏力、腹脹、疼痛、發(fā)熱等癥狀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究的首要研究終點(diǎn)為客觀有效率及生存時(shí)間，次要研究終點(diǎn)為生存質(zhì)量及毒性反應(yīng)。研究結(jié)果應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期客觀療效

全部27例患者均按要求完成三氧化二砷2個(gè)周期以上的治療，平均3.2個(gè)周期（2～6個(gè)周期）。按實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判斷，PR者6例，NC者17例，PD者 4例，緩解率為22.2%，患者收益率（NC+PD）為85.2%，緩解時(shí)間2～13個(gè)月（中位緩解時(shí)間4個(gè)月）。

2.2 生活質(zhì)量

從KPS評(píng)分的變化來看，用藥后生活質(zhì)量改善9例（33.3%），穩(wěn)定 15例（55.6%），下降僅 3例（11.1%）。令人驚奇的是，17例合并肝區(qū)疼痛的患者12例（70.6%）在治療后疼痛消失，停藥后仍能維持2周以上的時(shí)間。

2.3 影像學(xué)及生化檢查指標(biāo)

27例患者中5例在接受2個(gè)周期的治療后腫塊縮小，其余患者腫塊縮小不明顯；1例膽管細(xì)胞癌患者治療2個(gè)周期后CA199從治療前的873 U/ml降至84 U/ml。令人驚奇的是，1例肝細(xì)胞癌患者的AFP從 117200 ng/ml降至6300 ng/ml，13例患者的AFP在治療一周期后明顯下降，治療前后指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 影響客觀療效的因素

C期患者有效率為26.3%，D期患者有效率為12.5%；HbsAg陽性的有效率為10.7%，陰性的有效率為8.9%；AFP陽性患者有效率為9.4%，陰性患者有效率這10.1%；初治患者有效率為25.0%，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的有效率為20.0%。按不同項(xiàng)目分組，任意兩組相比，差異均未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐等，其次大部分患者有乏力，停藥后均可恢復(fù)；4例患者出現(xiàn)了骨髓抑制，6例患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶的升高，均為Ⅰ～Ⅱ度，沒有中斷治療，停藥后均恢復(fù)正常；9例患者出現(xiàn)了腹脹感，對(duì)癥給予促進(jìn)腸動(dòng)力的藥物后好轉(zhuǎn)；1例患者出現(xiàn)眼瞼的浮腫，口服利尿劑后恢復(fù)正常；上述不良反應(yīng)不影響用藥，停藥后均可逆。全組未見Ⅳ度不良反應(yīng)，無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

肝癌的惡性程度高，進(jìn)展速度快，死亡率高，臨床診斷時(shí)患者幾乎已進(jìn)展為晚期肝癌，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。因此包括動(dòng)脈泵化療、全身化療、介入及放療在肝癌的綜合治療中占有很重要的地位[3]。Bcl-2基因是一種凋亡抑制基因，是維持癌細(xì)胞無限生長(zhǎng)的主要基因，三氧化二砷可以下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)；三氧化二砷對(duì)肝癌細(xì)胞有明顯的抑制生長(zhǎng)、增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，對(duì)于正常的肝細(xì)胞沒有殺傷作用。三氧化二砷是多靶點(diǎn)的抗癌藥物，除誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡外還可以見到對(duì)肝癌細(xì)胞端粒酶活性的抑制。腫瘤血管生成是惡性腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是作用最強(qiáng)、特異性最高的血管增生因子，大量研究證實(shí)VEGF與肝癌生長(zhǎng)關(guān)系密切，三氧化二砷對(duì)于VEGF有明顯抑制作用，這就有效地減少了肝癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于患者的預(yù)后有直接影響[4]。近年來有研究證實(shí)腫瘤的發(fā)展轉(zhuǎn)移的根本原因是由腫瘤干細(xì)胞沒有被完全清除，而惡性腫瘤的腫瘤干細(xì)胞均有PML蛋白的異常表達(dá)[5]。三氧化二砷的作用靶點(diǎn)正是PML蛋白[6]，也就是說三氧化二砷可以通過對(duì)PML蛋白的調(diào)控來誘導(dǎo)肝癌干細(xì)胞凋亡，從而可以治愈治愈肝癌這一惡性腫瘤。

本研究的病例均采用的是肝動(dòng)脈、門靜脈埋置化療泵給藥。肝癌組織95%以上的血供來源于肝動(dòng)脈，腫瘤周邊為門靜脈供血為主。這種給藥方式較傳統(tǒng)的全身靜脈給藥更為直接，減少藥物在血液及其他組織中的代謝和利用。直接作用于腫瘤組織，局部的藥物濃度高，提高了治療療效，減少了藥物對(duì)其他組織的影響，極大地降低了全身的不良反應(yīng)的發(fā)生率[7]。本研究中的有效率、療效維持時(shí)間均比報(bào)道的靜脈全身化療的數(shù)據(jù)高，不良反應(yīng)發(fā)生率也較相關(guān)報(bào)道低。

以上說明三氧化二砷區(qū)域灌注治療晚期肝癌患者療效明顯，顯著提高生活質(zhì)量，減輕患者病痛，患者耐受性好，值得臨床推廣。

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