中國心房顫動抗凝治療的現狀

張澍

（阜外心血管病醫院，北京 100037）

華法林抗凝治療是目前仍然是預防心房顫動 （房顫）患者發生缺血性腦卒中唯一有效的、不可取代的藥物，也是房顫治療的重要策略之一。20世紀80年代后期至90年代初，國外相繼開始了大規模、隨機對照的臨床試驗，以評價對房顫患者用華法林抗凝治療預防缺血性腦卒中的作用。5個臨床試驗（AFASAK[1]、SPAF[2]、BAATAF[3]、SPINAF[4]、CAFA[5]）的薈萃分析結果顯示，腦卒中發生的危險因素為年齡、高血壓、既往短暫性腦缺血發作（TIA）和腦卒中史以及糖尿病。華法林抗凝治療使腦卒中的發生率下降68%、死亡率下降33%、復合終點事件（腦卒中、體循環栓塞和死亡）的發生率下降48%。阿司匹林使房顫患者腦卒中的發生率降低36%。嚴重出血的發生率在安慰劑組、阿司匹林組及華法林組分別為1.0%、1.0%和1.3%，三組之間無統計學差異[1]。其結果表明華法林抗凝治療能使非瓣膜性房顫患者腦卒中的發生率明顯降低，但嚴重出血并發癥的發生未見明顯增加；由此確立了華法林抗凝治療的重要性。

1 老年患者使用華法林抗凝治療的爭議

盡管華法林抗凝治療的效果已勿庸置疑，但臨床上仍有許多有抗凝適應證的患者未服用華法林治療，在老年人中尤其明顯。有研究表明出院時高齡房顫患者一半左右有禁忌或擔心出血風險不能應用華法林[6-7]。因為華法林抗凝治療是“雙刃劍”，在預防血栓栓塞的同時，又增加了出血的風險，高齡患者中出血風險明顯增加。在2003年AHA/ACC關于華法林治療的指南中指出，年齡＞65歲，中風、胃腸道出血史，腎功能不全或貧血的患者發生大出血的風險高，老年患者即使控制了抗凝強度也易發生出血[8]。20世紀90年代的SPAF II研究[9]表明對于75歲以上的患者其缺血性中風的發生率明顯高于75歲以下者，用華法林治療比用阿司匹林治療更有效，但其裨益可能被較高的出血發生率所抵消，此時應權衡利弊。2007年發表在Circulation雜志上的一篇文章，更是引起人們對高齡患者接受華法林治療后出血的顧慮。該研究表明應用華法林第1年，80歲以上患者大出血率為13.1%、80歲以下患者為4.7%，大出血包括致死性出血、需要住院輸注紅細胞的出血及涉及關鍵部位的出血（顱內、腹膜后、脊柱內、眼內、心包及關節內等）[10]。而同期發表的述評文章則更以聳人耳目的題目出現：“Bleeding while starting anticoagulation for thromboembolism prophylaxis in elderly patients with Atrial fibrillation from bad to worse”[11]。 一時間，學術界疑云密布、爭論紛紛。高齡房顫患者的抗凝治療何去何從的問題使本來就不樂觀的華法林抗凝治療前景更加舉步維艱。當然，也有不同的研究結果和觀點，2007年發表在Lancet雜志上的BAFTA研究[12]，對年齡≥75歲的患者隨機分為華法林治療（INR在2～3）及阿司匹林治療（325 mg/d），研究結果表明對于75歲以上的患者，華法林抗凝治療預防血栓栓塞事件的效果明顯優于阿司匹林，而大出血的風險無明顯增高。因此，高齡患者的華法林抗凝治療目前仍是一個挑戰。

2 中國房顫抗凝治療的現狀

而在中國，房顫抗凝治療的現狀則更加不樂觀。胡大一教授等[13]對全國18家醫院病例對照研究，發現我國房顫腦卒中的患病率為24.8%。馬長生等[14]對北京地區非瓣膜性房顫腦卒中研究，缺血性腦卒中發生率為5.3%/年，與歐美相近。中國部分地區心房顫動住院病例回顧性調查中，住院患者華法林抗凝治療率僅為6.6%，58%使用阿司匹林 （大多為小劑量），35%的患者未用任何預防血栓栓塞藥物[15]。胡大一等[16進行的全國人群流行病學調查發現，我國房顫患者華法林抗凝治療率只有2%，38%使用阿司匹林，60%二者均未用。而在用華法林治療的患者中，多數未系統監測INR，或INR保持在無效的低水平（1.3～1.5）。因此我國房顫抗凝治療中存在的問題主要是對血栓栓塞的預防力度不夠，一方面由于國內尚無適合中國人的抗凝強度即INR范圍，臨床醫生對抗凝引起的出血并發癥有顧慮。另一方面是醫生和患者均未重視房顫后發生血栓栓塞事件的嚴重性。許多醫生對有高危因素的房顫患者，不用INR監測指導下的華法林抗凝治療，而以小劑量阿司匹林代替，不能有效減少血栓栓塞并發癥；有鑒于此，國內也開展了相關研究。由胡大一教授牽頭在國內進行了房顫抗凝研究[17]，以觀察華法林對非瓣膜病心房顫動(房顫)患者抗凝治療的有效性和安全性，在18個中心進行阿司匹林 (150～160 mg/d)與調整劑量華法林組隨機對照研究，共335例患者隨機服用華法林，隨訪2～24個月(中位數19個月)。共進行INR測定3 482人次，其中2 378次INR(占68.3%)維持在2.0～3.0。得出以下結論：中國人非瓣膜病房顫患者應用華法林抗凝INR維持在2.0～3.0是安全有效的,但應避免INR＞3.0，以最大限度地減少出血并發癥,尤其應嚴密監測高齡、合并心力衰竭和腎功能異常的患者。

3 INR值與房顫患者腦卒中的藥物治療安全性

在預防房顫患者腦卒中的治療中，如何選擇適合的藥物、確定抗凝治療的裨益和風險是非常重要的。在歐美進行的臨床試驗中所用的INR值多數為2.0～3.5，但日本非瓣膜性房顫血栓栓塞二級預防試驗結果顯示在老年患者中，低強度抗凝治療（INR值在1.5～2.1）較常規強度抗凝治療（2.2～3.5）更安全。另有學者研究顯示INR值≤1.59缺血事件明顯增加，INR值≥2.60嚴重出血事件明顯增加，在老年人中尤甚。因此ACC/AHA/ESC制定的非瓣膜性房顫抗凝治療指南（2006）[18]建議，非瓣膜性房顫患者，INR 控制在 1.6～3.0是安全有效的。多數75歲以下房顫患者血栓栓塞事件的一級預防和二級預防，INR建議在2.5（2.0～3.0）；75歲以上出血高?；颊哐ㄋㄈ录囊患夘A防，INR在2.0（1.6~2.5）是合理的。INR在3.5～4.0，顱內出血的危險增加，而血栓栓塞事件的發生率并沒有比INR2.0～3.0時低。

4 我國華法林抗凝治療進一步的臨床試驗

亞洲人華法林肝臟代謝酶活性與西方人存在較大差異，因此劑量應調低。日本非瓣膜性房顫抗凝治療指南中建議INR為1.6～2.6，那么我國的情況又如何呢？國家“十五”攻關期間，由阜外心血管病醫院牽頭進行了“非瓣膜性房顫患者預防血栓栓塞的研究”，該研究為前瞻性、隨機分組的臨床試驗，比較標準強度的華法林（INR2.1～2.5）抗凝組、低強度華法林抗凝組（INR1.6～2.0）和阿司匹林組（200 mg/d）預防血栓栓塞的效果以及出血并發癥。旨在評價預防性抗凝治療對于非瓣膜性房顫患者血栓栓塞事件的預防效果及出血并發癥的發生率，并探討適于中國人體質的抗凝強度，即合適的INR范圍。研究結果顯示，華法林抗凝治療（INR在1.6～2.5）是有效而安全的，其抗凝效果明顯優于阿司匹林200 mg/d，華法林低抗凝強度和標準抗凝強度比較，血栓栓塞事件的發生率兩組之間未發現統計學差異，但由于病例數受限，需要擴大樣本量，開展進一步的臨床試驗以證實低抗凝強度華法林抗凝效果（INR1.6～2.0）不差于標準強度（INR2.1～2.5）。 在整個治療過程中，華法林低抗強度凝組INR監測及服藥的順從性以及INR在目標范圍的比例均優于華法林標準強度抗凝組。至少通過本研究可得出以下結論：INR在1.6～2.5范圍的華法林抗凝治療是有效安全的，其預防非瓣膜性房顫患者發生血栓栓塞事件的作用優于阿司匹林。

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