聯合用藥治療脊髓損傷研究進展

謝光科,何秋蘭,楊拯,徐艷,張曉

脊髓損傷是中樞神經系統的嚴重創傷,多見于青壯年,常引起殘疾和死亡。由于其后果嚴重,治療困難,因此脊髓損傷的治療一直是人們關注和研究的重點。近年來,隨著對脊髓損傷治療的深入研究,不斷有新的藥物、新的治療策略出現。各種聯合用藥的嘗試為脊髓損傷的治療提供了新的思路。

1 治療脊髓損傷藥物

1.1 西藥 隨著對脊髓損傷藥物治療的深入研究,西藥治療脊髓損傷取得一定療效。皮質類固醇的代表藥物甲基強的松龍(MP)是惟一被美國食品藥品管理局(FDA)批準的治療脊髓損傷的藥物,并得到較為廣泛的應用。單唾液酶神經節苷脂(GM-1)是繼MP后又一具有肯定臨床療效的藥物,目前研究認為其療效與劑量有關。另外,維生素C等抗氧化劑能有效地減少氧自由基生成,阻斷脂質過氧化反應,保護受損脊髓。神經營養因子(NTF)、鈣通道拮抗劑(如尼莫地平)、阿片受體拮抗劑(如納洛酮)、興奮性氨基酸受體拮抗劑(如MK-801)、一氧化氮合酶(NOS)抑制劑(如L-硝基精氨酸甲酯)等藥物也相繼用于動物實驗和/或臨床治療。

1.2 中藥及中藥提取物 中藥的應用極大地擴展了治療脊髓損傷藥物種類,為臨床試驗和用藥提供了新方向。β-七葉皂苷鈉、黃芪、三七總皂甙(PNS)、川芎嗪(TMP)、人參皂甙(GS)、漢防己甲素(Tet)、復方丹參注射液等是目前治療脊髓損傷中研究較多的中藥。

2 聯合用藥治療脊髓損傷

2.1 西藥聯合

2.1.1 MP和維生素C在脊髓損傷治療中,MP具有清除自由基,阻斷脂質過氧化反應及抗氧化等作用[1-2]。維生素C兼有抗炎及抗氧化作用,可直接或間接清除氧自由基,阻斷脂質過氧化反應[3],對脊髓損傷有良好的治療作用。動物實驗顯示,大劑量維生素C和小劑量MP聯合治療脊髓損傷具有明顯的療效,優于大劑量MP及維生素C單用[4]。相關學者表示,其機制可能是兩者通過抑制大鼠核因子-κ B(NF-κ B)等主要炎性轉錄因子和清除自由基等發揮協同抗炎及抗氧化作用,其具體機制有待進一步研究。維生素C價格便宜,副作用少,其與MP聯合使用可減少MP用量,降低治療費用及并發癥,具有實際應用價值。但是至于何種劑量維生素C與何種劑量MP搭配最佳尚不清楚。

2.1.2 MP和NTF NTF主要包括神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、膠質細胞源神經營養因子(GDNF)、神經營養素-3(NT-3)等,具有促進神經細胞發育和成熟、維持神經細胞存活、促進損傷神經細胞再生的作用。NGF是一種兼有神經元營養和促進突起生長雙重生物學功能的細胞生長調節因子,可促進損傷的脊髓及背根節感覺軸突再生,具有較強的神經細胞保護作用[5-6]。研究發現,應用MP與NGF聯合治療脊髓損傷,其神經功能改善的速度和程度均優于MP或NGF單獨用藥[7],對于阻止繼發性脊髓損傷的發生、發展以及促進神經功能的恢復具有重要意義。另有研究人員將MP分別聯合BDNF和GDNF治療脊髓損傷,結果證明其對損傷后脊髓結構和功能恢復有明顯的促進作用,是治療脊髓損傷的有效治療方案[8-9]。

2.1.3 MP和NEP1-40 NEP1-40是髓鞘源性軸突生長抑制因子的受體拮抗劑,具有解除中樞神經系統在脊髓損傷后對神經元軸突再生的抑制作用。文獻報道,MP與NEP1-40聯合治療脊髓損傷可減少病變范圍,減輕白質纖維脫髓鞘病變,改善脊髓后半橫切所引發的脊髓電生理障礙[10],比單獨用藥更能促進脊髓損傷后神經元的修復反應,更有利于軸突再生。

2.1.4 MP和GM-1 GM-1是存在于哺乳動物神經組織中的一種含唾液酸的糖鞘脂。脊髓損傷后,應用外源性GM-1可穩定膜的結構與功能,減少神經細胞凋亡發生,促進神經再生,對損傷后的繼發性神經退化有保護作用[11]。目前普遍采用大劑量MP沖擊聯合GM-1的方案,即MP大劑量沖擊治療后停用,繼以GM-1持續治療。一方面,大劑量MP應用發揮其強大的抑制脂質過氧化,減輕炎性損傷等作用,從而減輕脊髓繼發損傷,為GM-1發揮作用提供良好的微環境;另一方面,停用MP后繼以GM-1治療,及時終止了MP的大劑量使用,減輕了并發癥風險,同時發揮了GM-1的神經修復作用[12]。Hall等也報道了兩者聯合可發揮協同作用,對促進神經功能的恢復有積極意義[13]。然而GM-1的最優用量、最有效的給藥時機及持續用藥時間等問題尚待解決。

2.1.5 GM-1和NGF 早在1999年就有學者在動物試驗中將GM-1、NGF聯合用于治療脊髓損傷,發現GM-1與 NGF聯合對脊髓損傷有較好的治療作用,但對其作用機制并未闡明。多年后,Huang等體外研究發現,兩者聯合可抑制谷氨酸引起的興奮性中毒,具有協同的神經保護作用[14],為GM-1聯合NGF治療脊髓損傷的進一步研究提供了實驗依據。

2.2 中西醫結合

2.2.1 丹參和MP 復方丹參(SM)注射液為中藥提取制劑,其有效成分主要為水溶性的丹參素。丹參具有清除自由基、拮抗脂質過氧化反應等作用,并可改善脊髓損傷后微循環,對脊髓損傷有明顯保護作用[15]。胡培高等發現,SM聯合MP治療可以進一步促進脊髓損傷大鼠后肢運動功能的恢復,減少前角細胞凋亡,其機制可能與SM提高大鼠損傷脊髓前角內NOS表達有關[16]。另有資料顯示,SM與MP聯合用藥療效優于其中任何一種單獨用藥,表明兩者具有協同優勢[17]。但是兩者如何產生協同作用以及作用于何種環節,還需進行更深入更嚴格的實驗研究。

2.2.2 丹參和NGF 有報道證實,NGF可抑制丙二醛(MDA)的產生,減少脂質過氧化物的生成并能提高過氧化物歧化酶(SOD)的活性。王鋼等通過靜脈注射丹參結合局部應用NGF治療脊髓損傷發現,脊髓傷區MDA含量下降、SOD活性增高[18]。表明兩者合用能較大程度抑制脂質過氧化反應,對脊髓損傷起到保護作用。

2.2.3 滋補脾陰方藥聯合牛腦提取液 滋補脾陰方藥由人參、丹參、山藥、白芍、扁豆、茯神等組成,具有提高腦、脊髓細胞線粒體膜抗氧化能力、改善線粒體ATP酶活性等作用;牛腦提取液包括NGF、BDNF等多種神經營養因子,能明顯促進神經生長、發育及再生[19]。王鴻飛等認為,滋補脾陰方藥聯合牛腦提取液治療脊髓損傷,滋補脾陰方藥可改善損傷段脊髓組織微環境,發揮抗氧化作用,減輕脊髓繼發性損傷;牛腦提取液可增強神經再生能力。與單獨用藥相比,兩者聯合可明顯減輕脊髓繼發性損傷,增強神經再生能力,提示滋補脾陰方藥聯合牛腦提取液是一種有效的治療脊髓損傷的聯合方案[20]。

2.2.4 β-七葉皂苷鈉聯合重組人紅細胞生成素(rHu-EPO) β-七葉皂苷鈉是中藥娑羅子中提取的三萜皂甙鈉鹽,rHu-EPO是紅細胞生成素(EPO)的基因產物。兩種藥物的聯合應用研究證實對脊髓損傷有明顯治療效果[21]。β-七葉皂甙鈉能清除氧自由基,抑制脂質過氧化反應,并可通過影響前列腺素代謝而發揮抗炎癥和抗滲出作用,對受損脊髓發揮保護作用[22];rHu-EPO可抑制細胞凋亡和炎癥反應,改善局部血流及氧供應,對脊髓損傷有保護和治療意義[23]。

2.2.5 七葉皂苷納聯合MK-801 七葉皂苷鈉是一種脫水劑和抗氧化劑,具有穩定血管內皮細胞,迅速清除自由基,促進靜脈回流、降低水腫液體滲透壓的作用;MK-801是N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑,能夠阻斷局部組織缺血,抑制神經細胞凋亡,改善神經功能,具有神經保護作用[24]。實驗顯示,脊髓損傷后MK-801與七葉皂苷鈉聯合應用可減輕脊髓組織水腫,清除自由基,抑制細胞凋亡和蛋白水解,并能促進神經組織修復,對損傷脊髓細胞有明顯保護作用[25]。

以上聯合用藥方案是目前脊髓損傷治療中研究較多、療效較好的聯合方案。另有文獻報道,MP與褪黑素聯合及MP與尼莫地平聯合治療脊髓損傷,但是其聯合用藥較單獨用藥未顯示明顯的協同作用優勢。國外學者實驗研究報道,將MP與EPO聯合,MP會減弱或抑制EPO對脊髓損傷的保護作用[26],聯合用藥并不優于單獨用藥。

3 展望

脊髓損傷是臨床常見的危重病癥,對其進行有效防治是脊柱外科和神經科學研究中的難題。目前研究中,報道的多數聯合用藥方案具有協同作用,與單獨用藥相比具有減少藥物用量、降低治療費用、降低藥物毒副作用、明顯提高療效的優點。但是由于各類治療脊髓損傷藥物的作用機制不同,藥物相互作用既可產生協同作用,又可產生拮抗作用,故目前聯合用藥治療脊髓損傷較為慎重。聯合用藥中藥物的最優用量、最適宜的給藥時機、用藥療程及其具體作用機制等都是未來醫學領域中極有意義的研究課題。對這些問題的深入研究將會給脊髓損傷的治療帶來新的希望。

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