GnRH-a治療子宮內膜癌的研究進展①

吳培英

(忻州職業技術學院 山西忻州 034000)

子宮內膜癌占女性生殖系統最常見惡性腫瘤的20%～30%,治療以手術為主,輔以激素治療、放療、化療等。早期手術治療后5年生存率達80%～90%[1],但是晚期和復發的子宮內膜癌患者預后差。乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等方面的體內外研究表明,GnRH-a對腫瘤細胞有明顯抑制作用[2]。本文就促性腺激素釋放激素類似物治療子宮內膜癌的研究進展作一綜述。

1 GnRH類似物

促性腺激素釋放激素(GnRH)是由下丘腦部弓狀核的神經元分泌的一種含十個氨基酸的肽類激素,GnRH-a是對天然的GnRH分子結構進行修飾而合成的一系列肽類物質,包含激動劑和拮抗劑兩類。二者都屬于多肽類,對人體無毒,作用時間比GnRH長久。由于它能與垂體相應的特異性受體結合,從而抑制促性腺激素和性激素的釋放,造成性腺功能低下,因此,GnRH-a對與性激素有關的疾病具有良好的治療作用。另外,對于惡性腫瘤,還有直接抑制腫瘤細胞增殖、加速其死亡的作用。

1.1 GnRH激動劑

GnRH激動劑主要是在5、6、8位氨基酸被非天然存在的基團取代,活性高出GnRH5～50倍。最初可刺激垂體,引起促性腺激素釋放的增加,持續地給予GnRH激動劑,可消耗垂體上GnRH受體數量,從而抑制促性腺激素的分泌,即降調節作用,也稱垂體脫敏作用。在受體逐漸消耗的過程中,LH水平下降,而FSH水平輕度下降,長期用GnRH激動劑,LH水平繼續下降,而FSH水平逐漸回升,甚至高于正常水平。

1.2 GnRH拮抗劑

GnRH拮抗劑結構與GnRH相似,氨基酸不同位點的取代決定了GnRH拮抗劑的作用機制,主要是加速了與受體的結合速度,因此 GnRH拮抗劑能直接、快速抑制垂體性腺軸。第一代GnRH拮抗劑是替代了2、3位點上的氨基酸,第二代GnRH拮抗劑替代了1、6位上的氨基酸。第三代GnRH拮抗劑替代了1、2、3位點上的氨基酸序列,這種結構增加了新陳代謝的穩定性,并克服了易過敏的副反應。GnRH拮抗劑的作用機制與GnRH激動劑完全不同,它們與GnRH受體有高度親和力且與受體競爭性結合,但不引起LH分泌釋放,因此可防止內源性GnRH對垂體受體的消耗。

2 GnRH抑制子宮內膜癌可能的作用機制

GnRH-a對腫瘤的抑制作用,通過2種途徑來實現。即間接抑制,GnRH-a通過長期刺激下丘腦-垂體-性腺軸,導致垂體促激素(FSH、LH)降低,引起低促激素血癥,間接抑制腫瘤生長;直接抑制,通過腫瘤細胞上GnRH受體介導,直接抑制癌細胞的增殖,誘導凋亡等。

2.1 GnRH-a干擾細胞信號轉導

許多研究表明,在腫瘤細胞內GnRH-a也許是通過阻礙生長因子如表皮生長因子、胰島素樣生長因子激發的促有絲分裂活動發揮生物效應[3]。GnRH-a一方面降低腫瘤細胞內生長因子及其受體的表達水平,另一方面干擾生長因子受體介導絡氨酸磷酸化反應,從而達到抑制癌細胞增殖的目的。由于GnRH在外周腫瘤組織的受體分布與在垂體和性腺上的很相似,可能GnRH在腫瘤細胞上的信號傳導通路和垂體上的也很相似,如通過磷酸脂酶C(PLC),蛋白激酶C(PKC)信號途徑。

2.2 GnRH-a影響細胞凋亡

GnRH類似物抑制腫瘤細胞的確切機制尚不清楚,Fas-Fas配體系統與GnRH受體耦合作用可能是GnRH類似物引起腫瘤細胞凋亡的途徑之一。Fas介導的細胞凋亡需要細胞表達Fas和Fas配體,或外源給予純化的Fas配體,且Fas與Fas配體必須形成十字交聯。位于細胞表面的Fas蛋白,既存在于正常細胞表面,也存在于腫瘤細胞表面,它通常引起細胞的凋亡,但有時也作為內源性誘導物引起細胞死亡。在有GnRH受體的子宮內膜癌細胞中,GnRH的激動劑可誘導Fas配體的產生。

3 GnRH-a與腫瘤

3.1 GnRH-a在腫瘤治療的應用

目前,GnRH-a已成功用于前列腺癌、乳腺癌的治療[2]。Segura等[4]對于早期乳腺癌研究發現,對于激素敏感型和早期乳腺癌的患者,單獨或者合并三苯氧氨應用GnRH-a可達到與阿霉素一樣的效果。資料顯示,GnRH-a已作為絕經前惡性乳腺腫瘤的二線藥[5]。用于前列腺癌,GnRH-a激動劑與外科手術切除的效果一致[6]。

3.2 GnRH-a在子宮內膜中的應用

GnRH-a對子宮子宮內膜癌的治療作用尚處于試驗階段,Tang[7]等在體外實驗中發現GnRH-a能抑制子宮內膜癌細胞的增殖。有研究報道[8],183例晚期子宮內膜癌,經GnRH-a應用治療,22

例得到完全緩解(12%)。近期研究發現,約80%子宮內膜癌有促性腺激素釋放激素(GnRH)受體表達[9],子宮內膜癌自分泌作用很可能依賴于GnRH的作用,因此,GnRH-a可通過ER和PR非依賴途徑治療子宮內膜癌。

綜上所述,GnRH對子宮內膜癌有一定的療效,特別是伴隨著近年來對GnRH治療子宮內膜癌機制的廣泛關注與研究,GnRH治療的臨床應用取得了很大的進展,GnRH-a的應用前景很廣闊。但由于臨床應用時間短,缺乏大量的臨床資料,GnRH在治療子宮內膜癌的預后、藥物劑量、用藥時間及給藥途徑、聯合用藥等問題仍有待進一步研究。

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