經支氣管針吸活檢在肺部疾病診治中的作用

趙肖 綜述 王孟昭 審校

可曲支氣管鏡檢查是呼吸科常用的檢查方法之一，觀察到可疑病灶即行活檢和毛刷，但對于縱隔肺門淋巴結腫大或粘膜下病變等情況，常規方法不能明確診斷。20世紀80年代，經支氣管針吸活檢（transbronchial needle aspiration, TBNA）開始應用于臨床，利用該技術可以獲得縱隔肺門淋巴結的細胞學和/或組織學標本，從而明確診斷。TBNA雖然是一種有創檢查，但是其損傷小，安全性很高，感染性并發癥很少見[1,2]。本文對其臨床應用和進展進行綜述。

1 TBNA的發展

TBNA是指利用特制的帶有可彎曲導管的穿刺針，通過支氣管鏡的活檢孔道進入氣道，穿透氣管支氣管壁進入病灶內，負壓吸引獲得細胞學和/或組織學標本。1949年TBNA之父阿根廷Schieppati開展硬質氣管鏡下隆突下淋巴結穿刺；1983年美國Wang開始應用纖維支氣管鏡，通過改進穿刺針和總結穿刺方法提高了診斷準確性；于2000年日本開始應用凸面支氣管內鏡超聲引導TBNA（convex probe endobronchial ultrasound TBNA, CPEBUS-TBNA），進一步提高了TBNA的準確性。

Herth等[3]比較了常規TBNA和先行EBUS然后進行TBNA的診斷效果，結果顯示穿刺成功（穿刺物可見淋巴組織或得到明確診斷）的比例對于隆突下淋巴結（共100例）分別為74%和86%；對于其它部位淋巴結（共100例）分別為58%和84%，可見EBUS的主要作用是非隆突下淋巴結的定位。Kanoh等[4]比較了實時EBUS-TBNA與先行EBUS然后進行TBNA的診斷效果，結果顯示實時EBUSTBNA的準確性為97%，而先行EBUS然后進行TBNA的準確性為76%。因此Olymous公司發明了CP-EBUS-TBNA，是一種真正的實時EBUS-TBNA。Yasufuku等[5]采用新設備穿刺70例疑似肺癌的患者，其中58例縱隔淋巴結和12例肺門淋巴結，結果顯示其敏感性為95.7%、特異性為100%。Vilman等對573枚淋巴結的總結顯示其總敏感性為92%；特異性為100%；準確性為94%。

2 TBNA對肺癌的診斷

TBNA有助于肺癌的確診，是取得肺癌病理學結果的有效方法之一，而且創傷性小、安全性好。Stratakos等[6]用19 G穿刺針診斷肺癌淋巴結轉移，共77例患者接受了檢查，其中66例有肺癌淋巴結轉移，TBNA診斷的敏感性為87.9%（58/66），其中小細胞肺癌為94%。王孟昭等[7]分析了北京協和醫院2年間77例接受TBNA的患者，其中38例診斷為肺癌。77例患者共穿刺128個部位，225針，其中TBNA穿刺成功222針（98.7%）。38例肺癌患者中，TBNA總結果陽性31例（81.6%），其中9例患者TBNA涂片為唯一病理學證據。38例肺癌患者共穿刺63枚淋巴結，其中TBNA結果陽性41例（65.1%）。TBNA結果的陽性率與病理類型和淋巴結大小有關。13項TBNA試驗薈萃分析，每項入組10例-183例患者，其中6項試驗有手術病理證實，平均縱隔淋巴結轉移率為34%，TBNA總的敏感性和特異性分別為39%和99%；7項試驗無手術病理證實，平均縱隔淋巴結轉移率為81%，TBNA總的敏感性為78%。13項試驗共報道了2例大出血、1例氣胸需要胸腔引流、2例氣胸和1例縱隔氣腫不需要引流，總的并發癥為0.26%。

Patel等[8]回顧性分析了本單位8年的資料，根據TBNA的方法分為早期組（采用19 G或21 G穿刺針僅獲得細胞學標本）和后期組（采用19 G活檢針獲得組織學標本）。結果顯示兩種方法獲得滿意標本的比例分別為53%和91%，避免手術活檢的比例分別為35%和66%，兩組均有顯著差別。Skov等[9]分析了內鏡超聲引導針吸活檢（EUS guided fine needle aspiration, EUS-FNA）和TBNA涂片病理學檢查的可重復性和影響因素。共102張涂片，由4位病理學醫師進行檢查2次，2次之間接受簡單培訓。4位病理學醫師均有15年病理學檢查經驗，但檢查EUS-FNA和TBNA涂片的經驗相差很大，有些沒有，有些有10年經驗。結果顯示第一次檢查的可重復性很好，但通過培訓，重復性可進一步提高。因此可見內鏡醫師的穿刺技術和病理學醫師的檢查技術均可以通過培訓和經驗的積累而提高。

通過傳統支氣管鏡很難取得位于中央型肺實質病變組織，因此對中央型肺癌診斷的特異性不高。對于非診斷性顯微支氣管鏡疑似肺癌的患者，可通過EBUS-TBNA進一步檢查確認。Tournoy等[10]回顧性分析了60例疑似肺癌的中央型肺實質病變患者。這些患者接受EBUS-TBNA，如果EBUS-TBNA不能得出惡性疾病的病理診斷，則通過經胸穿刺活檢或手術來確診。82%的患者之前做過非診斷性纖維支氣管鏡。所有的病例在超聲下均可見原發性肺病變。其中46例（77%）可通過EBUS-TBNA確診為肺癌，敏感性為82%（95%CI: 69%-91%），陰性預測值為23%（95%CI:5%-53%）。通過EBUS-TBNA，可使患者行經胸穿刺活檢或手術診斷的人數分別減少47%和30%。由此可見，EBUSTBNA可作為中央型肺實質病變患者行非診斷性支氣管鏡后的診斷性檢測。雖然EBUS-TBNA的診斷率和敏感性較高，但是陰性預測值卻并不令人滿意[11,12]。原因是一些小的轉移灶不易被EBUS-TBNA獲取。因此對于EBUS-TBNA陰性但其它檢查高度懷疑肺癌或生活于癌癥高發區的患者應對陰性淋巴結進行活檢。

Herth等[13]近期進行了一項在單一支氣管鏡下聯合應用EBUS-TBNA和EUS-FNA的研究。通過聯合應用EBUSTBNA和EUS-FNA，在150例疑似非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的病例中，139例可以被確診（其中83例為男性，占91%；56例為女性；平均年齡為57.6歲）。對EBUS-TBNA和EUS-FNA檢查為陰性的病例，通過手術或臨床隨訪來確定。在被確診的139例患者中，共有619枚淋巴結被穿刺活檢。其中EUS-FNA檢測了229枚，EBUSTBNA檢測了390枚，敏感性分別為89%和92%。而聯合應用的敏感性為96%，陰性預測值為95%，均優于單用任何一種檢測方法。

穿刺所得到的組織除進行病理學檢查外，還可進行其它檢查。Nakajima等[14]利用EBUS-TBNA的組織進行EGFR基因突變檢測，對46例患者的石蠟包埋的EBUSTBNA的組織進行分析。結果顯示43例可進行分析，其中11例（25.6%）有外顯子19/21突變。近期Garcia-Olivé等[15]對20例有淋巴結轉移的肺腺癌患者進行了EBUS-TBNA。對穿刺組織提取DNA進行EGFR基因突變檢測，其中2例（10%）有外顯子19/21突變。

3 TBNA在肺癌分期中的作用

縱隔肺門淋巴結的轉移情況對于NSCLC的分期非常重要，并決定治療方案和治療效果。因此取得縱隔肺門淋巴結細胞學和/或病理學樣本，對NSCLC有著重要意義。TBNA技術用于肺癌的分期要求能準確進行較小淋巴結的穿刺。由于縱隔鏡不能穿刺肺門淋巴結，因此EBUS-TBNA在肺門淋巴結分期中的作用更為顯著。Yasufuku等[16]比較了CT、PET和EBUS-TBNA在肺癌患者縱隔淋巴結診斷中的作用。共102例患者，包括147枚縱隔淋巴結和53枚肺門淋巴結。EBUS-TBNA證實24例患者中37站淋巴結陽性。CT、PET和EBUS-TBNA診斷縱隔和肺門淋巴結轉移的敏感性分別為76.9%、80.0%和92.3%；特異性分別為55.3%、70.1%和100%，準確性分別為60.8%、72.5%和98.0%。TBNA的敏感性和特異性均明顯高于CT和PET。另一項多中心研究[17]對213例PET或CT肺門淋巴結陽性的患者進行了EBUS-TBNA。之后通過外科手術分級和臨床隨訪作為標準。研究顯示EBUSTBNA的敏感性、特異性和陽性診斷率分別為91%、100%和92.4%。因此對CT/PET陽性的疑似肺癌患者進行EBUSTBNA可提高診斷率，并對準確分期有幫助。

EBUS-TBNA對不同組織類型的NSCLC縱隔淋巴結的診斷率不同。Hwangbo等[18]對EBUS-TBNA和CT/PET結果進行了亞組分析。對于腺癌患者，EBUS-TBNA的陰性預測值高于CT/PET（94.6% vs 77.8%, P=0.044）；而對于鱗癌患者，兩者的假陰性率相似。因此，EBUS-TBNA對于腺癌患者的縱隔淋巴結分級更有意義。

對于直徑小于1 cm的縱隔淋巴結，TBNA有無意義呢？Herth等[19]總結了100例NSCLC患者，共119枚淋巴結，直徑5 mm-10 mm。通過手術證實，EBUS-TBNA診斷了19例患者有縱隔淋巴結轉移，但2例假陰性。診斷的敏感性、特異性和準確性分別為92.3%、100%和96.3%。Hsu等[20]研究了常規TBNA對小縱隔淋巴結的診斷價值，回顧性分析了19例患者，PET/CT共發現了25枚可疑淋巴結，淋巴結短軸直徑平均為9.9 mm±3.0 mm，接受常規TBNA檢查。結果顯示敏感性、特異性和準確性分別為81.8%、100%和84%，每枚淋巴結平均穿刺（2.36±0.49）次。25枚淋巴結中有9枚（36%）小于1.0 cm，準確性和敏感性分別為88.9%和87.5%。證實了對于小的肺門縱隔淋巴結，TBNA也可獲得病理學結果，也有很大地診斷意義。

Felix等[21]對CT和PET縱隔淋巴結陰性的臨床I期NSCLC患者進行了EBUS-TBNA，并經手術驗證。156枚直徑5 mm-10 mm的淋巴結被檢測，其中手術證實10枚有轉移。其中9枚被EBUS-TBNA檢測出。EBUS-TBNA的敏感性、特異性和陰性預測值分別為89%、100%和98.9%。EBUS-TBNA對早期患者的分期和指導治療有重要意義。

局部晚期肺癌患者接受誘導化療和放療后是否出現降級決定了下一步治療方案，但是治療后再分期很困難，Kunst等[22]探索了TBNA再分期的價值。14例IIIa-N2 NSCLC患者接受了誘導化療和放療，手術前進行TBNA，共穿刺了17枚淋巴結。結果顯示17枚淋巴結PET均為陽性，但5例患者是假陽性；TBNA的診斷準確性為71%。

4 TBNA對肺部其它疾病的診斷

首先，TBNA可用于粘膜下病變的診斷，Shure等[23]檢查了31例這類患者，鉗夾陽性率為55%，TBNA為71%，兩者聯合為89%。Dasgupta等[24]診斷55例粘膜下病變，常規支氣管鏡診斷陽性率為42/55（76%），而結合TBNA診斷陽性率提高至53/55（96%）。

其次，TBNA也可有效地用于結節病的診斷。日本Oki等[25]前瞻性研究了TBNA在結節病中的診斷意義，共15例疑診結節病患者，先用EBUS-TBNA方法用22 G穿刺針穿刺，然后采用常規TBNA方法用19 G穿刺針穿刺。結果93%（14/15）的患者EBUS-TBNA/TBNA病理可發現非壞死性肉芽腫，結合臨床表現確診為結節病；另1例EBUS-TBNA/TBNA結果陰性者手術活檢病理為惡性黑色素瘤。EBUS-TBNA共穿刺了14例結節病患者中的23枚淋巴結，其中18枚（78%）淋巴結病理陽性，13例患者得到了病理診斷。TBNA也診斷了13/14（93%）患者。Garwood等[26]收集了接受EBUS-TBNA的50例疑似結節病患者的臨床資料，共穿刺了82枚淋巴結。通過隨訪48例診斷為結節病，41例（85%）患者EBUS-TBNA病理中可見非壞死性肉芽腫。Wong等[27]對65例疑似結節病的患者進行EBUS-TBNA檢查，共穿刺了77枚淋巴結。最終61例確診為結節病，其它4例為韋氏肉芽腫1例和未確定3例。61例結節病中56例（91.8%）EBUS-TBNA結果中可見非壞死性肉芽腫。

Tremblay等[28]對50例結節病患者的隨機對照試驗也得出了同樣的結論。該研究把50例患者隨機分為EBUSTBNA組和常規TBNA 19 G穿刺針穿刺組。其中，EBUSTBNA組24例患者，常規TBNA 19 G穿刺針穿刺組26例。通過雙盲法進行病理診斷，常規TBNA組的診斷率、敏感性、特異性分別為73.1%、60.9%、100%。而EBUSTBNA組分別為95.8%、83.3%、100%，均優于常規TBNA組。EBUS-TBNA方法較常規TBNA 19 G穿刺針穿刺方法在診斷結節病上有明顯優勢。

Kennedy等[29]分析了TBNA在淋巴瘤中的診斷價值，回顧性分析了2005年8月-2006年12月間所有因縱隔淋巴結腫大進行EBUS-TBNA的患者資料。共236例TBNA患者，其中25例疑似淋巴瘤，包括13例疑似淋巴瘤復發和12例診斷不清患者。通過半年以上的隨診，確定其中14例為良性淋巴結腫大，11例為淋巴瘤。EBUS-TBNA診斷的敏感性和特異性分別為90.9%和100%。

Nakajima等[30]對于支氣管囊腫壓迫引起氣道狹窄的患者，可以采用TBNA穿刺引流解決狹窄問題。Medford等[31]近期的一項小樣本研究也證實EBUS-TBNA對氣道閉塞患者的應用價值。

因此，TBNA可用于肺癌患者的診斷和分期，也可用于多種其它肺部疾病的診斷，應在呼吸科醫師中大力推廣。