清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的研究概述1)

祝美珍,尹記麗

大量研究表明,腦缺血損傷的病理機制是多因素、眾靶點相互作用的結果,其中“缺血→炎癥→血栓→再缺血”是一條重要的惡性損害鏈鎖反應。越來越多的資料表明,炎癥反應在缺血性腦損傷中起著重要作用[1,2]。腦缺血時炎癥反應促進了繼發性腦損害,是腦缺血損傷的主要原因之一。目前應用清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的研究從理論探討到實驗臨床都取得了重大的研究進展。

1 清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的理論研究

腦缺血炎癥損傷,即腦缺血后炎癥級聯反應,是一種缺血區內各種細胞相互作用的動態過程,缺氧、鈣超載及自由基損傷均可誘導腦組織炎癥反應。腦缺血后,受損的腦細胞產生大量血小板激活因子、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞 介素(IL)-1等炎性介質,腦受損區域內皮細胞表面的黏附分子-1(ICAM-1)、P選擇素和E選擇素表達增加,黏附分子和中性粒細胞表面的互補受體反應,介導中性粒細胞與內皮細胞黏附,穿過血管壁進入腦實質,巨噬細胞和單核細胞隨中性粒細胞也到達缺血的腦組織。這些聚集、浸潤的白細胞不僅能夠直接阻塞微血管,而且還能產生縮血管物質,引起血管收縮,降低血流量,加重腦缺血;同時,活化的炎性細胞還可釋放自由基、蛋白水解酶等細胞毒性物質,導致缺血細胞的進一步損傷。

腦缺血損傷屬于中醫學中風中經絡范疇,亦稱缺血性中風。中醫認為缺血性中風是各種致病因素相互作用,阻塞脈絡,填塞清竅所致。病變早期,多屬中風中經證,無神志改變。中風急性期癥狀復雜多樣,病機轉化迅速,體現著風性善行數變的特性,發病時為中經證,但風痰瘀血相搏,人體氣血運行逆亂,邪實充斥三焦,阻滯中腑,蘊而發熱,發為瘀痰熱毒腑實并存的缺血性中風重證,進一步風火痰瘀上擾清竅,瘀阻絡破且毒損腦絡,津液旁滲,為痰為飲,形成西醫所謂“腦水腫”,損害腦神機,致神識恍惚而轉為中腑;若邪氣不除,耗氣傷陰,正氣衰敗,損及命門,以致大汗淋漓,舌卷囊縮,陽氣外脫,發為中臟,病為不治。因此說,缺血性中風的病理因素有“風、火(熱)、痰(飲)、瘀、毒”五種,病理轉歸為“腦髓神機損傷”,病理關鍵為“熱毒壅塞”。清代名醫尤在涇提出“內風之氣,多從熱化”,而古人有“風從火出,是證不可治風,惟治其熱”之說,《內經》亦有“風淫于內,治以辛涼”之論,《外臺秘要》則云:“中風多從熱起”。治療此證,不除其熱,不清其心,則風亦無由自消,而煩悶不得自解。李河間亦云:“但治其熱,而風亦自消也”。

中科院王永炎院士提出了“毒損腦絡”理論,在此基礎上,“毒”的范圍包括了熱、火、痰、瘀,對應“炎癥反應”[3,4]。毒是由風、火、痰、瘀之邪蘊藏蓄積、郁久頑惡所化,以形容危害程度深、范圍廣及治療的難度大。其中“火熱”強調了中風后軀體呈向“發熱”的趨勢,“痰”強調代謝廢物的蓄積,“瘀”則是指血流不暢,出現繼發性腦梗死后血栓形成、炎癥分子表達、炎癥細胞聚集而造成神經毒性與神經損傷。正如《素問玄機原病式?六氣為病》云:“凡人風病,多因熱等,而風燥者為其兼化,以熱為其主也……所以中風偏癱者,皆為熱甚故也”。中風后,瘀毒、熱毒、痰毒等毒邪是破壞形體,損傷腦絡包括經絡、孫絡與浮絡的重要病理產物。當代著名中醫學家任繼學教授亦指出:“瘀血既成,熱毒內生,瘀塞更甚”。

2 清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的實驗研究

為探討清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的作用機制,許多學者對具有清熱化瘀功效的單味中藥防治缺血性卒中進行了深入的實驗研究。研究表明,不少中藥具有改善微灌流、減輕腦損害、保護神經元,促進神經元機能聯系再建的功效[4]。如王琴等[5]通過研究證實丹參對心、肝、肺、腦等多種組織器官的缺血再灌注損傷具有明顯作用,主要通過以下途徑:清除氧自由基;保護線粒體,改善能量代謝;減輕鈣超負荷,調節鈣穩定;調整血栓素(TXA2)/前列環素(PGI2)平衡;內皮素(ET)、NO的影響。丹參可從降低神經細胞的損傷、抑制神經細胞的凋亡、影響神經遞質及血管活性物質的表達等多個方面起到腦缺血保護作用。黃芪亦可通過抑制腦缺血再灌注后神經細胞凋亡而發揮腦保護作用,其抗凋亡機制可能與下調凋亡相關基因Jun蛋白的表達有關,還能顯著降低大鼠缺血再灌注后大腦皮層的IL-β含量及髓過氧化物酶(MPO)的活性,降低缺血再灌注后腦組織中的中性粒細胞浸潤,從而減輕腦缺血再灌注損傷(CIRI)的炎癥反應而發揮腦保護作用[6]。

很多學者也對不少中藥提取物防治腦缺血炎癥損傷進行了深入的實驗研究。王文安等[7]研究發現黃芩苷可縮小糖尿病大鼠腦缺血-再灌注損傷的腦梗死體積,減輕白細胞浸潤程度,其保護作用是通過抗炎途徑來實現的,并與抑制細胞間黏附分子的表達有關。丹參酮ⅡA為丹參酮(丹參的有效活性成分)中含量最高的活性成分,可以提高腦缺血再灌注損傷后小鼠腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低丙二醛(M DA)含量,對腦缺血及其再灌注損傷均具有保護作用[8]。尹艷艷等[9]研究發現黃芪總苷對大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷后的神經功能恢復有一定的促進作用,闡述其機制可能與促進BDNF和 TrkB mRNA表達、抑制p75NTR mRNA的表達有關。川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環、抗脂質氧化、增加NO等作用,常用于缺血性腦血管疾病及其后遺癥的治療。祁存芳等[10]研究發現腦缺血再灌注損傷后川芎嗪通過改善神經元變性壞死程度,緩解大鼠神經功能損傷癥狀,起到神經保護作用。黃梅等[11]研究發現三七提取物三七二醇皂苷預處理誘導了腦缺血耐受,對將要發生的嚴重腦缺血具有保護作用,抑制炎性反應可能是三七二醇皂苷預處理誘導腦缺血耐受重要機制。并推測三七二醇皂苷的神經保護作用主要通過抑制急性腦缺血后IL-18的表達,進而抑制炎癥反應,抑制內皮細胞分泌,減輕白細胞的組織浸潤,從而減輕由此導致的炎癥反應及其級聯反應來實現,同時抑制興奮性氨基酸、NO、氧自由基等的釋放也是其發揮神經保護作用的重要途徑。

不少學者也對許多中藥方劑防治腦缺血炎癥損傷進行了深入的實驗研究。胡躍強等[12]研究表明,清熱化瘀顆粒可通過阻斷IL-1的生成,進一步抑制IL-8、sICAM-1的生成,達到改善神經功能缺損,提高臨床療效的目的。周慶博等[13]研究表明,腦寧康顆粒(野菊花、夏枯草、重樓、半邊蓮、大黃、水蛭、陳皮、川芎等)對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有顯著的保護作用,同時發現腦寧康能降低腦缺血再灌注損傷后病理性升高的血清腫瘤壞死因子,為其防治缺血性腦血管病提供了實驗依據。龍華君等[14]觀察到具有清熱化瘀功效的清熱化瘀方對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有明顯保護作用,能通過上調Bcl-2,下調Bax和增加Bcl-2/Bax表達比來降低大腦缺血再灌注大腦的凋亡細胞的數量。王軍等[15]實驗研究表明,腦血通口服液(天麻、鉤藤、瓜蔞、鮮竹瀝、赤芍、水蛭等)能明顯改善腦缺血大鼠神經病學癥狀、縮小腦梗死面積、促進壞死灶內出血吸收和膠質細胞增生修復,減少周圍區水腫和炎性反應,具有明顯的腦保護作用。史佳巍等[16]通過實驗觀察亦指出丹星通絡湯(黃芪、三七、丹參、川芎、膽南星等組成)能減輕腦組織的缺血再灌注損傷,改善神經功能缺損。付曉春等[17]研究觀察到黃連解毒湯(黃連、黃柏、黃芩、梔子)可通過下調Caspase-3的表達抑制腦細胞凋亡,具有腦保護作用。高秀芬等[18]觀察到具有醒腦開竅、活血化瘀、抗炎解毒功效的醒腦靜注射液通過對TNF-α與ICAM-1表達的抑制,有效控制了炎癥反應引發的級聯反應,提示醒腦靜注射液神經細胞有一定的保護作用。

3 清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的臨床研究

隨著中風病“絡病”和“毒邪”理論的提出,清熱化瘀法治療中風病越來越受到人們的重視。王永炎[19]指出,中風病急性期所產生的毒性病理產物,不僅參與了腦神經損傷鏈的病理過程,并且是中風病病情險惡、難以治愈的關鍵,在治療用藥方面當以清熱解毒為基本原則,及時清除及抑制這些毒性產物的產生,可有效提高中風病治愈率,改善預后。胡躍強等[20]在西醫常規用藥基礎上,自擬康腦神顆粒(水牛角、丹參、赤芍、酒大黃、地龍等)治療急性腦梗死患者69例,總有效率88.57%,結果顯示:治療組臨床療效即對神經功能、IL-1β、IL-8、sICAM-1的改善作用均優于對照組。說明清熱化瘀法具有抑制炎性細胞因子、黏附分子等的過度產生,進而保護腦缺血損傷的作用機制之一。胡躍強等[21]以清熱化瘀顆粒(水牛角、丹參、赤芍、酒大黃、地龍等)治療急性腦梗死患者69例,總有效率 88.57%,結果:治療組顯效率和總有效率均優于對照組(P＜0.05);治療組在中醫證候療效和中醫證候積分值方面也優于對照組(P＜0.05),在改善神經功能方面,以及降低血小板黏附率和纖維蛋白原含量方面,治療組均優于對照組(P＜0.05)。提示:清熱化瘀法是治療風火痰瘀痹阻脈絡型急性腦梗死有效的治療方法。吳云虎等[22]自擬清熱通脈膠囊治療急性腦梗死患者60例,治療組總有效率90.00%,對照組總有效率為63.33%,經統計學處理,治療組明顯優于對照組(P＜0.05)。結果:清熱通脈膠囊能顯著降低患者血清中IL-1β、ICAM-1的水平,能顯著促進腦梗死患者神經功能的恢復。同樣說明清熱化瘀法對急性腦梗死有良好的腦保護作用,并明確闡述其作用機制在于通過降低腦組織中的IL-1β、ICAM-1的表達水平,從而減輕缺血性炎癥反應,起到對缺血腦組織的神經保護作用。

4 問題與展望

目前,清熱化瘀法防治腦缺血炎癥損傷的研究已受到國內學者的普遍關注,但對清熱化瘀法的配伍組方、作用機制等方面的研究仍有待深入開展。已有的研究結果表明,清熱化瘀法防治缺血性腦血管病,具有良好的抗炎癥反應作用和抗腦水腫作用,對腦組織有較好的保護作用,能降低患者病死率和致殘率,對該治法進行進一步的深入研究,將有著更廣闊的臨床應用前景。

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