第六講：非隨機對照試驗研究報告規范
——TREND清單解讀

嚴衛麗

在循證醫學中RCT被認為是臨床治療、干預措施效果評價的最佳證據來源，原因是源于其設計原理。研究單位被隨機化地分配到不同的干預組，經過一段時間的干預后，與對照組相比，根據不同干預組間結局的不同，推斷干預效果與干預措施的因果關系。RCT的基本特征是研究對象的隨機化分組，最大程度地保證了干預組與對照組(各干預組間)非處理因素的均衡性，使得最終觀察到的干預效果的組間差異不會受到混雜因素的影響。但受倫理學等問題的限制，在臨床醫學和預防醫學研究的實踐中，隨機化分組有時難以實現。非隨機對照試驗的研究很常見，循證醫學需要對非隨機對照試驗的報告進行總結分析，為評價干預措施效果提供重要的數據資料，為公共衛生實踐提供理論依據。由于缺少了隨機化分組這個臨床研究最基本的特征，研究結果可能存在某些偏倚。因此對于此類研究的報告提出了高要求，只有詳細和清晰的報告，提供足夠的研究設計、實施方案、技術路線和結果信息，非隨機對照試驗研究才可發揮其作為循證醫學證據的價值。

關于非隨機對照設計報告規范(Transparent reporting of evaluations with nonrandomized designs, TREND)的來源以及清單主要條目的介紹和解讀，詹思延等已有過系統和詳細的介紹[1]。TREND規范強調，非隨機對照試驗的研究報告要詳細報告研究的假設(理論基礎)、干預措施和組間比較的條件，研究設計以及為調整可能的偏倚所采用的方法。應用TREND 需要注意：①TREND寫作清單與RCT的報告規范CONSORT寫作清單是基本一致的，有些條目針對行為干預研究或者公共衛生干預研究進行了補充和調整；②TREND寫作清單只適用于采用非隨機設計的關于干預效果評價的研究，而非所有的非隨機試驗研究；③TREND寫作清單不適合作為評價非隨機試驗研究論文是否被發表的標準，而是旨在改進和提高該類研究報告的質量。

為幫助從事兒科臨床工作的讀者對個別條目有更好的理解，本文除了對TREND寫作清單(表1)進行進一步解讀外，參照原文對重要條目的應用做出舉例說明。所有例句均來自于美國疾病預防控制中心(CDC) HIV /AIDS綜合防治研究(PRS)的系列報告[2～6]。

1 TREND寫作清單部分條目的解讀

條目4 干預的描述。不同干預組所接受的干預都需要詳細描述，何時和如何實施的。具體包括干預內容，即給予研究對象(或研究單位)什么干預，施加干預的方法；施加干預的單位，是按照個體施加干預，還是按小組施加干預，由誰施加干預，干預的地點或場所，干預的數量、持續的時間。干預分幾個部分，分幾個階段，持續多長時間，在每個干預單位完成干預計劃需要多長時間。為提高研究對象的順應性和依從性采取了什么措施，對干預的描述常見的問題是：描述過于簡單，有些研究者則忽視了對照組干預措施的描述。干預組和對照組對于干預的描述是同等重要的。

條目6 結局。結局變量是反映干預措施效果的測量指標。可以不止一個。在方法部分需要明確說明主要結局指標和次要結局指標，同時需要準確、清晰說明測量結局指標所采用的方法以及質量控制的方法。對于某些心理學或生物學的方法和工具，比如問卷和量表，需要對該方法是否權威、有效(信度和效度)做出必要的說明。

條目7 樣本量。根據研究目的、研究假設、和主要結局指標計算樣本量。如果有多個同等重要的結局變量，則分別計算樣本量，以樣本量最大者作為該研究的樣本量。需要說明樣本量計算公式中主要參數的設定，尤其是分母上處理效應大小的估計需要說明依據。

條目8 研究對象分組方法。需要說明分組的單位，是以研究對象個體為單位、還是按組或者是按照社區分組？在公共衛生領域的干預研究以社區為單位的分組并不少見。描述分組的原則和方法，以及是否使用了區組法、分層法。 還需要闡述為減少因非隨機化導致的可能的偏倚所采取的措施。比如某干預研究，將奇數周每周一、三和五來門診的研究對象分到干預組，每周二和四來門診的研究對象分到對照組；偶數周則交換，以此使干預組和對照組的研究對象盡量相似，減少混雜偏倚。

表1 TREND寫作清單

條目10 數據分析單位。用來評估干預效應的統計分析所采用的最小單位是什么，是個體、群組還是社區？如果研究對象分組的單位是群組或社區，而統計分析的單位是個體，則需要描述為了控制群組內部結局變量的非獨立性采用了什么分析方法。如采用了多水平模型分析，或者混合效應模型分析。例如，某研究分組的時間是以組為單位，而統計分析也是基于組的水平，則采用混合效應模型來調整組內研究對象間的隨機誤差。另一項研究的分組單位是社區，而統計分析是基于個體水平，進行干預效應的區間估計時采用組內相關系數ICC來調整標準誤。

條目15 基線的均衡性。RCT中，與研究結局有關的非處理因素經隨機化在各組之間達到均衡，因而理論上不會對干預因素與干預效應的關聯產生影響。而非隨機化試驗則不同。因此在非隨機化試驗中在基線水平保持不同干預組之間盡量均衡，則可減少非處理因素對研究結果的影響。非隨機試驗報告需要對不同組間的基線進行比較，組間不能達到均衡的因素，如果可能對結局產生影響，需要在分析干預效應是進行調整和控制。例如，某HIV干預研究干預組和對照組人口學特征比較，性別比、年齡、民族構成差異無統計學意義，而干預組基線注射吸毒頻率較高(P=0.03)。因此所有的回歸分析均將基線是否注射吸毒作為協變量。

2 總結

TREND寫作清單的產生是基于RCT的CONSORT寫作清單，適用于非隨機化的干預研究的報告。經2004年發布，TREND寫作清單仍然在不斷的修訂和完善之中。在中國兒科的臨床研究中，非隨機對照的干預性研究占了很大的比例，以《中國循證兒科雜志》2006至2009年發表的論著文章敘述性研究占43%[7]，其中多是非隨機對照的研究，與國外SCI排名前4位的眼科雜志相比(1%左右)有很大的差距，反映了中國兒科臨床研究的基本現狀。不可否認非隨機對照在證據等級與RCT有一定的距離，但如果在研究論文的表述上還不能遵從TREND，證據的可靠性將受到更大的質疑，中國兒科臨床研究應當致力于對全球循證醫學證據有所貢獻，盡管還面臨諸多的困難，但基于非隨機對照的臨床研究，還強烈建議作者采用TREND寫作前清單報告非隨機對照研究的論文。

[1]Luo XM(羅曉敏), Zhan SY. 如何撰寫高質量的流行病學研究論文 第六講 非隨機對照試驗研究報告規范——TREND 介紹. Chin J Epidemiol(中華流行病學雜志), 2004, 28(4):408-410

[2]Semaan S, Des Jarlais DC, Sogolow E, et al.A meta-analysis of the effect of HIV prevention interventions on the sex behaviors of drug users in the United States.J Acquir Immune Defic Syndr,2002,30(S1):73-93

[3]Semaan S, Kay L, Strouse D, Sogolow E, et al.A profile of U.S.-based trials of behavioral and social interventions for HIV risk reduction.J Acquir Immune Defic Syndr,2002,30(S1):30-50

[4]Johnson WD, Hedges LV, Ramirez G, et al.HIV prevention research for men who have sex with men: a systematic review and meta-analysis.J Acquir Immune Defic Syndr, 2002,30(S1):118-129

[5]Neumann MS, Johnson WD, Semaan S, et al.Review and meta-analysis of HIV prevention intervention research for heterosexual adult populations in the United States.J Acquir Immune Defic Syndr,2002,30(S1):106-117

[6]Mullen PD, Ramírez G, Strouse D, et al.Meta-analysis of the effects of behavioral HIV prevention interventions on the sexual risk behavior of sexually experienced adolescents in controlled studies in the United States.J Acquir Immune Defic Syndr, 2002,30(S1):94-105

[7]Shu M(舒敏), Xiao GG, Deng JJ, et al.A quantitative analysis of research publications in Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics from 2006 to 2009. Chin J Evid Based Pediatr(中國循證兒科雜志),2010,5(3):164-171