2006至2009年復旦大學附屬兒科醫院呼吸道感染患兒5種常見細菌構成比和耐藥性分析

付 盼 何磊燕 王愛敏 薛建昌 宋建明 王傳清

化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌是兒童呼吸道感染常見的細菌。目前細菌抗生素耐藥情況日益嚴重，耐藥菌的出現給臨床治療帶來嚴重挑戰。上述5種常見細菌的耐藥率呈現地域和人群差異，不同國家或地區的耐藥率也有較大差別；不同年代耐藥率亦有所不同。本研究收集4年呼吸道標本上述5種細菌連續不間斷的藥敏實驗結果，分析耐藥率的變化趨勢，為臨床合理選擇抗生素提供依據。

1 方法

1.1 研究對象 2006年1月至2009年12月在復旦大學附屬兒科醫院診斷為呼吸道感染的門診及住院患兒為研究對象,其中上呼吸道取咽部分泌物、下呼吸道取痰標本進行細菌學培養。診斷標準依據參考文獻[1]：咽炎診斷主要依據臨床表現，如咽痛、咽癢,體檢可見咽部充血或白色分泌物,嚴重可伴發熱,可單獨起病,也可繼發于上呼吸道病毒感染。急性支氣管炎可先表現為上呼吸道感染癥狀,3～4 d后出現咳嗽, X線胸片顯示肺部正常。支氣管肺炎一般有發熱、咳嗽、氣促或呼吸困難,肺部可聞及較固定細濕啰音,X線胸片可見片狀陰影。需要說明的是，2006年上述5種常見細菌中除金黃色葡萄球菌外的4種細菌分離率和耐藥率已經發表[2]，本研究再次收錄2006年的數據時，對細菌耐藥的判別部分有別于文獻[2]的標準，即更新了耐藥判別標準。

1.2 呼吸道標本采集方法 采用氣管插管結合負壓吸引方法采集痰液標本,即將無菌吸痰管從鼻腔進入下呼吸道,打開負壓吸引器開關收集支氣管分泌物。合格痰液標本低倍鏡下上皮細胞應≤25個。咽部感染患兒用咽拭子采集咽部充血部位或化膿灶。所有痰液及咽拭子標本接種于哥倫比亞血平板及巧克力平板(上海祥和科學技術有限公司),35℃、5%CO2孵箱培養24～48 h。

1.3 細菌鑒定方法 采用API 鑒定系統及VIETEK60自動分析儀(microsan) 鑒定細菌種類。細菌鑒定參照微生物學檢驗診斷常規進行。結果判斷依據NCCLS/CLSI 2006至2009年版標準,卡他莫拉菌結果判斷參照英國BSAC標準。結果分析采用WHONET 5分析系統。

1.4 藥物敏感實驗 抗菌藥物敏感實驗采用瓊脂擴散法,肺炎鏈球菌青霉素藥物敏感實驗采用E-test法。卡他莫拉菌和金黃色葡萄球菌的藥物敏感實驗采用MH培養基，肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌采用MH培養基添加5%脫纖維羊血，流感嗜血桿菌采用HTM培養基。上述培養基均由OXOID公司提供。培養環境均為35℃培養24 h。所有藥敏紙片及E-test試劑均為OXOID公司產品。結果判斷按NCCLS/CLSI 2006至2009年版標準；卡他莫拉菌結果判斷參照英國BSAC標準，氨芐西林:抑菌圈≥33 mm為敏感，<33 mm為耐藥；氨芐西林/舒巴坦：抑菌圈≥24 mm為敏感，<24 mm為耐藥；環丙沙星：抑菌圈≥21 mm為敏感；紅霉素，抑菌圈≥21 mm為敏感。肺炎鏈球菌青霉素敏感實驗判定結果以最小抑菌濃度(MICs)為參考，統一采用2008年 CLIS標準：MICs≤2 mg·L-1為敏感，2～4 mg·L-1為中介，≥8 mg·L-1為耐藥。

1.5 藥物敏感實驗質量控制 質量控制菌株采用金黃色葡萄球菌ATCC25923、流感嗜血桿菌ATCC49766和肺炎鏈球菌ATCC49619，均由上海市CDC提供。判斷標準參考NCCLS/CLSI 2006至2009年版質量控制的部分判斷標準。藥物敏感實驗質量控制每周進行1次。

1.6 β-內酰胺酶(OXD)檢測 OXD溶液40 μL與被測菌混勻,室溫下變成紅色為陽性,不變色(黃色)為陰性。

1.7 統計學方法 計數資料以百分比表示，率的顯著性采用χ2檢驗，采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 2006至2009年共分離到細菌3 169株，其中化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌分別為1 225株(38.7%)、341株(10.8%)、297株(9.4%)、248株(7.8%)和224株(7.1%)。上呼吸道細菌中，流感嗜血桿菌(χ2=9.06，P=0.029)和卡他莫拉菌(χ2=8.24，P=0.041)構成比有小幅度上升趨勢(表1)。下呼吸道細菌中，肺炎鏈球菌(χ2=39.07，P<0.001)、流感嗜血桿菌(χ2=16.80，P=0.001)和卡他莫拉菌(χ2=37.99，P<0.001)構成比有明顯上升趨勢(表2)。其他細菌在上下呼吸道細菌中構成比變化不顯著(均P>0.05)(表1、2)。

表1 2006至2009年上呼吸道5種細菌構成比[n(%)]

Tab 1 Proportion of 5 pathogens isolated from the upper respiratory tract from 2006 to 2009[n(%)]

YearSpySpnSauHinBca2006(n=298)222(74.5)2(0.7)23(7.7)8(2.7)5(1.7)2007(n=548)432(78.8)2(0.4)51(9.3)8(1.5)3(0.5)2008(n=476)358(75.2)5(1.1)39(8.2)22(4.6)12(2.5)2009(n=239)184(77.0)3(1.3)18(7.5)8(3.3)5(2.1)Total(n=1561)1196(76.6)12(0.8)131(8.4)46(2.9)25(1.6)χ23.202.431.079.068.24P0.3610.4880.7850.0290.041

Notes Spy:S.pyogenens; Spn:S.pneumoniae; Sau:S.aureus; Hin:H.influenzae; Bca:M.catarrhalis

表2 2006至2009年下呼吸道5種細菌構成比[n(%)]

Tab 2 Proportion of 5 pathogens isolated from the lower respiratory tract from 2006 to 2009[n(%)]

YearSpySpnSauHinBca2006(n=375)3(0.8)71(18.9)39(10.4)39(10.4)32(8.5)2007(n=400)3(0.8)43(10.8)37(9.3)40(10.0)24(6.0)2008(n=179)10(5.6)43(24.0)26(14.5)21(11.7)30(16.8)2009(n=654)13(2.0)172(26.3)64(9.8)102(15.6)113(17.3)Total(n=1608)29(1.8)329(20.5)166(10.3)202(12.6)199(12.4)χ24.0439.074.1416.8037.99P0.2570.0000.2460.0010.000

Notes Spy:S.pyogenens; Spn:S.pneumoniae; Sau:S.aureus; Hin:H.influenzae; Bca:M.catarrhalis

2.2 化膿性鏈球菌耐藥率的變化 2006至2009年化膿性鏈球菌對克林霉素耐藥率分別為85.8%(193/225株)、75.4%(328/435株)、71.5%(263/368株)和68.5%(135/197株)，4年間差異有統計學意義(χ2=20.838，P<0.000 1) .對紅霉素耐藥率分別為88.4%(199/225株)、94.7%(412/435株)、89.7%(330/368株)和86.8%(171/197株)，4年間差異有統計學意義(χ2=13.761，P=0.003)。對左氧氟沙星耐藥率分別為0.4%(1/225株)、0.2%(1/435株)、0、1.0%(2/197株)，4年間差異無統計學意義(χ2=4.297，P=0.231)。未發現青霉素、頭孢克洛和萬古霉素耐藥菌株(圖1)。

圖1 2006至2009年化膿性鏈球菌耐藥監測結果

Fig 1 The drug resistant rates ofS.pyogenensisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

2.3 肺炎鏈球菌耐藥率的變化 2006至2009年肺炎鏈球菌對紅霉素耐藥率分別為94.5%(69/73株)、91.1%(41/45株)、97.9%(47/48株)和93.7%(164/175株)，4年間差異無統計學意義(χ2=2.064，P=0.593)。對克林霉素的耐藥率依次為94.5%(69/73株)、95.6%(43/45株)、97.9%(47/48株)和94.3%(165/175株)，4年間差異無統計學意義(χ2=1.115，P=0.821)。按2008年以后CLSI標準， 青霉素不敏感肺炎鏈球菌(PNSP)所占比例分別為1.4%(1/73株)、8.9%(4/45株)、20.8%(10/48株)和12.0%(21/175株)，4年間差異有統計學意義(χ2=12.412，P=0.007)，其中耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)在2008和2009年出現，其比例分別為8.3%(4/48株)和4.6%(8/175株)。2006至2009年青霉素MIC50及MIC90分別為0.5和2 μg·mL-1，1和2 μg·mL-1，1和4 μg·mL-1，1和3 μg·mL-1。肺炎鏈球菌對萬古霉素100%敏感。對左氧氟沙星少量耐藥，耐藥率分別為0、2.2%(1/45株)、0和0.6%(1/178株)，4年間差異無統計學意義(χ2=2.779，P=0.373)(圖2)。

2.4 金黃色葡萄球菌耐藥率的變化 2006至2009年金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率分別為98.4%(61/62株)、93.2%(82/88株)、93.8%(61/65株)和91.5%(75/82株),4年間差異無統計學意義(χ2=3.127，P=0.372)。

圖2 2006至2009年肺炎鏈球菌耐藥監測結果

Fig 2 The drug resistant rates ofS.pneumoniaeisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

對紅霉素耐藥率分別為54.8%(34/62株)、50.0%(44/88株)、53.8%(35/65株)和54.9%(45/82株)，4年間差異無統計學意義(χ2=0.532，P=0.909)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)比例分別為9.7%(6/62株)、11.4%(10/88株)、7.7%(5/65株)和8.5%(7/82株)，4年間差異無統計學意義(χ2=0.879，P=0.696)。對克林霉素耐藥率分別為29.0%(18/62株)、30.7%(27/88株)、30.8%(20/65株)和25.0%(22/88株)，4年間差異無統計學意義(χ2=0.393，P=0.942)。對左氧氟沙星耐藥率分別為6.5%(4/62株)、9.1%(8/88株)、9.2%(6/65株)和9.8%(8/82株)，4年間差異無統計學意義(χ2=0.546，P=0.909)。未出現對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株(圖3)。

圖3 2006至2009年金黃色葡萄球菌耐藥率監測結果

Fig 3 The drug resistant rates ofS.aureusisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

2.5 流感嗜血桿菌耐藥率的變化 2006至2009年流感嗜血桿菌OXD陽性率分別為17.0%(8/47株)、31.3%(15/48株)、20.9%(9/43株)和17.3%(19/110株)，4年間差異無統計學意義(χ2=4.449，P=0.231)。對氨芐西林耐藥率分別為17.0%(8/47株)、33.3%(16/48株)、20.9%(9/43株)和13.6%(15/110株)，4年間差異有統計學意義(χ2=8.546，P=0.038)。對氯霉素耐藥率依次為17.0%(8/47株)、10.4%(5/48株)、11.6%(5/43株)和5.5%(6/110株)，4年間差異無統計學意義(χ2=5.321，P=0.147)。對頭孢呋辛耐藥率較低，僅在2008和2009年檢測到耐藥菌株，耐藥率分別為2.3%(1/43株)和2.7%(3/110)。未發現對阿奇霉素耐藥的菌株(圖4)。

圖4 2006至2009年流感嗜血桿菌耐藥率監測結果

Fig 4 The drug resistant rates ofH.influenzaeisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

2.6 卡他莫拉菌耐藥率的變化 2006至2009年卡他莫拉菌耐藥率監測結果見圖5。

圖5 2006至2009年卡他莫拉菌耐藥率監測結果

Fig 5 The drug resistant rates ofM.catarrhalisisolates to antimicrobial agents from 2006 to 2009

3 討論

本研究2006至2009年5種呼吸道常見細菌監測結果表明，化膿性鏈球菌主要是上呼吸道的細菌，在上呼吸道分離菌的構成比為74.5%～77.0%，構成比變化不顯著。而肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌是下呼吸道的主要細菌，構成比分別為10.8%～26.3%、10.0%～15.6%和6.0%～24.0%。流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌在上下呼吸道細菌中的構成比均呈上升趨勢，肺炎鏈球菌在下呼吸道細菌中的構成比呈上升趨勢。金黃色葡萄球菌在上下呼吸道細菌中構成比變化趨勢不明顯。

對青霉素不過敏者首選青霉素治療化膿性鏈球菌感染，目前，國內外均未檢測出耐青霉素的臨床菌株[3]，而作為同一鏈球菌屬的肺炎鏈球菌，對青霉素的耐藥性備受關注。β-內酰胺類抗菌藥物，特別是青霉素是治療肺炎鏈球菌感染的主要藥物，然而隨著PNSP的出現和快速傳播， 給肺炎鏈球菌感染的治療帶來困難[4]。本研究顯示，2006至2009年PNSP占1.4%～20.8%，呈現明顯上升趨勢(P=0.007),并在2008和2009年出現PRSP菌株，我院之前曾報道2000至2006年PNSP比例呈現明顯上升趨勢[2]，可見10年來PNSP的比例不斷上升，肺炎鏈球菌對青霉素耐藥日益嚴重。2007年，中國14家醫院鏈球菌屬耐藥監測結果表明[5]，PNSP總體比例為11.8%,均明顯高于德國、捷克及大部分北歐國家的水平(耐藥率<1%)。可見中國PRSP的比例依然處于較高水平。

鏈球菌對大環內酯類抗生素的耐藥性世界范圍內差異較大。Hoenigl等[6]研究表明，肺炎鏈球菌對紅霉素耐藥率從1997年3.5%升至2008年的14.7%，本研究分離到的肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌對紅霉素耐藥率分別為91.1%～97.9%和86.8%～94.7%。2007年，中國14家醫院鏈球菌耐藥監測結果表明，該2種細菌耐藥率高達81.5%～100%和92.7%[7]，均明顯高于韓國(51%)、日本(70%)、美國(9.6%)、加拿大(14.1%)和意大利(35.8%)等國的監測結果[8～13]，提示中國分離的化膿性鏈球菌對紅霉素耐藥現狀已比較嚴峻，該現象可能與中國紅霉素等大環內酯類抗生素的廣泛使用有關。

近年來,肺炎鏈球菌對紅霉素等其他非β-內酰胺類抗生素產生耐藥性,甚至對萬古霉素耐藥也有報道[14]，而且對喹諾酮類耐藥的肺炎鏈球菌中國香港監測結果為14.3%，韓國為2.9%，美國為1.8%[15,16]。本研究結果表明，肺炎鏈球菌及化膿性鏈球菌對左氧氟沙星的耐藥率分別為0～2.2%和0～1.0%，對萬古霉素均100%敏感，提示喹諾酮類抗生素和萬古霉素可用于治療鏈球菌引起的感染。

中國分離到的金黃色葡萄球菌產青霉素酶的比例接近100%，蘇州地區2006至2008年1項耐藥監測結果表明，金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率已達86.4%～97.7%[17], 寧波地區產OXD的金黃色葡萄球菌株數占94.3 %[7]，上海地區2001年報道OXD陽性率為95.5 %[18]。2007年，中國14家醫院葡萄球菌屬耐藥監測結果顯示[19]，金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率已達90.9%～100%。本研究金黃色葡萄球菌對青霉素耐藥率為91.5%～98.4%，變化趨勢不顯著(P=0.156),與2001年上海地區報告(95.5%)[18]相比無明顯變化，提示中國目前金黃色葡萄球菌對青霉素已高度耐藥，青霉素已失去對其治療作用。

本研究從呼吸道標本中分離到的MRSA比例為7.7%～11.4%，明顯低于中國文獻報道的兒童和成人總比例(58.3%)[19]。MRSA對紅霉素和克林霉素的耐藥率分別為50.0%～54.9%和25.0%～36.8%，對喹諾酮類抗菌藥物仍保持較高的敏感性，其對左氧氟沙星的耐藥率為6.5%～9.8%。萬古霉素和利奈唑胺依然是治療MRSA的首選藥物，本研究未檢測出對兩者耐藥的菌株。自1997 年日本報道了首例對萬古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌(VISA )后,美國、法國、英國和德國等也陸續發現VISA；對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)于2002 年首次在美國分離到，但中國大陸尚未發現VISA和VRSA[20]。國外有學者認為利奈唑胺可以取代萬古霉素治療兒童金黃色葡萄球菌感染，尤其是對萬古霉素不敏感的金黃色葡萄球菌治療[21,22]，然而最近國外已有報道出現利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌[23]，這無疑為治療帶來極大挑戰。

1979年報道首例產OXD的卡他莫拉菌，產酶率為3.8%，以后產酶率不斷上升[24]。流感嗜血桿菌產OXD率有地區差異，歐洲國家中產OXD率較高的國家有法國(29.1%)和葡萄牙(38.2%)，較低的國家有德國(2.0%)，意大利(3.3%)，荷蘭(5.9%)，波蘭(5.7%)，土耳其(5.0%)和西班牙(13.9%)[25]。本研究2006至2009年流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌OXD陽性率分別為17.0%～31.3%和83.1%～100%，對氨芐西林耐藥率分別為13.6%～33.3%和96.3%～99.2%，與我院之前報道相比變化不大[2],其中流感嗜血桿菌對氨芐西林耐藥率有下降趨勢(P=0.038)。2007年，中國14家醫院資料顯示，流感嗜血桿菌OXD陽性率為27.4 %，對氨芐西林耐藥率為30.1%[26]，與本研究流感嗜血桿菌對氨芐西林耐藥率處于同一水平。同期印度、埃及、日本和英國的資料顯示耐藥率在15.4%～45%[27～30]，與本研究監測結果也較為一致。而卡他莫拉菌的OXD陽性率國內外均超過90%[2,30]。

本研究的不足之處和局限性：①未統計4年間呼吸道感染患兒行細菌培養的例數，無法計算分離率；②因是回顧性研究，缺少患兒就診前是否進行抗菌藥物治療的資料。

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