孟魯司特治療嬰幼兒喘息療效和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張 宏 李維辛 劉雅莉 孫應(yīng)彪

目前，白三烯受體拮抗劑是除糖皮質(zhì)激素之外唯一可單獨(dú)應(yīng)用的長(zhǎng)期控制哮喘發(fā)作的藥物，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥。白三烯受體拮抗劑可減輕哮喘癥狀、改善肺功能和減少哮喘惡化，對(duì)輕中度哮喘、運(yùn)動(dòng)性哮喘和冷空氣誘發(fā)的哮喘均有較好療效[1]。孟魯司特(商品名順爾寧)是高選擇性半胱氨酸白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑，用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療≥12歲的哮喘患者；2000年3月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和長(zhǎng)期治療2～5歲哮喘患兒。多項(xiàng)研究表明[2～4]，孟魯司特能減輕≥2歲哮喘患兒的哮喘癥狀，且有很好的安全性和耐受性。但對(duì)于<2歲嬰幼兒喘息的療效及安全性尚無(wú)明確結(jié)論。因此，本研究檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2010年3月前發(fā)表的孟魯司特治療<2歲喘息患兒的RCT文獻(xiàn)，對(duì)有效性及安全性指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理治療提供循證依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ①RCT研究。②診斷為支氣管哮喘或喘息的患兒；年齡<2歲，種族不限。③哮喘或喘息的診斷符合目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)[5,6]。④治療組予孟魯司特；對(duì)照組予安慰劑；劑量和療程不限。⑤文獻(xiàn)語(yǔ)種、發(fā)表年限不限。⑥無(wú)1.2項(xiàng)下主要和次要觀(guān)察指標(biāo)或無(wú)法提取資料的文獻(xiàn)予以排除。

1.2 療效判定指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①喘息相關(guān)病死率； ②喘息癥狀(包括臨床癥狀評(píng)分) ；③使用喘息緩解藥物(β2受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素)治療需求量。次要結(jié)局指標(biāo)：①不良反應(yīng)發(fā)生率；②生活質(zhì)量。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù) 西文數(shù)據(jù)庫(kù)包括EMBASE、PubMed、在研對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(databases of ongoing trials-current controlled trials， www.controlled-trials.com)和Cochrane圖書(shū)館；中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)字化期刊群。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2010年3月。

1.3.2 檢索策略 英文檢索詞：asthma、wheeze、infant、montelukast、leulzotriene receptor antagonist、 montelukast sodium、singulair；中文檢索詞：哮喘、喘息、嬰幼兒、孟魯司特、白三烯受體拮抗劑和順爾寧。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索策略均通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。另外，手工檢索相關(guān)會(huì)議論文集、藥廠(chǎng)資料及所有納入文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)。

1.4 納入和排除文獻(xiàn) 本文作者張宏和李維辛分別獨(dú)立閱讀經(jīng)檢索所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)；兩者有分歧時(shí)與本文通訊作者孫應(yīng)彪討論確定。

1.5 文獻(xiàn)資料提取 ①納入文獻(xiàn)的一般情況：作者、發(fā)表時(shí)間、設(shè)計(jì)類(lèi)型、樣本量、年齡、干預(yù)措施、基線(xiàn)資料的可比性、藥物劑量和療程等；②1.6項(xiàng)中文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容；③主要和次要結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2 版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括6項(xiàng)：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥ 其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述6項(xiàng)作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)，二分類(lèi)變量采用RR及其95%CI表示。首先對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析；再采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0.1 和I2<50%，說(shuō)明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P< 0.1，I2≥50%)時(shí)，先分析異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)不同藥物使用亞組分析，對(duì)交叉設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析；若仍不能消除異質(zhì)性，數(shù)據(jù)從臨床意義角度能夠進(jìn)行合并者，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若納入文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta 分析，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)906篇(英文文獻(xiàn)897篇，中文文獻(xiàn)9篇)，未檢出灰色文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀文題和摘要，7篇RCT文獻(xiàn)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)；通過(guò)閱讀文獻(xiàn)排除1篇無(wú)安慰劑對(duì)照的文獻(xiàn)[7]，最終納入6篇RCT文獻(xiàn)[8～13]，文獻(xiàn)的篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

文獻(xiàn)[8～12]為在研對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)登記的研究。納入的6篇文獻(xiàn)實(shí)施地分別為以色列[8]、 美國(guó)[10～12]、丹麥[9，12]和比利時(shí)[13]，其中4篇[8～10，12]為多中心研究。研究時(shí)間最長(zhǎng)為4年。納入的樣本量最大為952例[9],最小為12例[12]?；純耗挲g為1～24個(gè)月。文獻(xiàn)[8]納入毛細(xì)支氣管炎患兒為研究對(duì)象；文獻(xiàn)[9，13]以呼吸道合胞病毒(RSV)感染所致毛細(xì)支氣管炎患兒為研究對(duì)象；文獻(xiàn)[10]以哮喘或有哮喘類(lèi)似癥狀患兒為研究對(duì)象；文獻(xiàn)[11，12]以毛細(xì)支氣管炎或有喘息類(lèi)似癥狀患兒為研究對(duì)象。2篇文獻(xiàn)[8,9]報(bào)告了患兒的依從性>90%，其余文獻(xiàn)未描述；2篇文獻(xiàn)報(bào)告失訪(fǎng)率分別為21.7%[9]和32.1%[13]。納入6篇RCT文獻(xiàn)的一般情況見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 4篇文獻(xiàn)[8～10，12]詳細(xì)描述了隨機(jī)化分組的方法，3篇文獻(xiàn)[8，9，13]描述了分配隱藏，6篇文獻(xiàn)[8～13]均采用雙盲法，5篇文獻(xiàn)[8～12]存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果，2篇文獻(xiàn)[8,9]描述了其他偏倚來(lái)源。4篇文獻(xiàn)[9～12]進(jìn)行了ITT分析，5篇文獻(xiàn)[8～12]的報(bào)告結(jié)果符合在研試驗(yàn)對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)中登記的研究方案，4篇文獻(xiàn)[8～10,13]孟魯司特組和安慰劑組的基線(xiàn)具可比性，并給出詳細(xì)資料，1篇文獻(xiàn)[11]的基線(xiàn)水平有差異，但無(wú)顯著臨床意義。

圖2 納入6篇RCT文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

Notes T:treatment; C:control; MLK:montelukast;w:weeks

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 病死率 6篇納入的RCT文獻(xiàn)均無(wú)喘息相關(guān)死亡的報(bào)道。文獻(xiàn)[9]報(bào)道研究期間有2例患兒死亡，其中1例死于呼吸窘迫綜合征和膿毒癥，1例死于房間火災(zāi)熱灼傷。研究者經(jīng)評(píng)價(jià)認(rèn)為與使用孟魯司特?zé)o關(guān)。

2.3.2 喘息癥狀評(píng)分 2篇RCT文獻(xiàn)[8,9]報(bào)道了喘息的臨床癥狀評(píng)分，因各文獻(xiàn)納入的患兒年齡、孟魯司特的治療療程以及癥狀評(píng)分的方法均不同，無(wú)法進(jìn)行Meta分析，進(jìn)行描述性分析。

文獻(xiàn)[8]報(bào)道了孟魯司特組與安慰劑組的喘息臨床癥狀評(píng)分(采用Wang氏評(píng)分法[14])，結(jié)果顯示，安慰劑組臨床癥狀評(píng)分低于孟魯司特組，(4.8±2.2)分vs(6.1±2.4)分，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)。

文獻(xiàn)[9]報(bào)道了孟魯司特組和安慰劑組的喘息臨床癥狀評(píng)分(根據(jù)患兒咳嗽、喘息、干濕啰音和胸部矛盾運(yùn)動(dòng)評(píng)分)。治療4周時(shí)的臨床癥狀評(píng)分：孟魯司特4 mg·d-1亞組為0.59±0.48 ，孟魯司特8 mg·d-1亞組為0.60±0.47，安慰劑組為0.61±0.51，3組差異總體上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周時(shí)的臨床癥狀評(píng)分：孟魯司特4 mg·d-1亞組為0.34±0.35，孟魯司特8 mg·d-1亞組為0.37±0.37，安慰劑組為0.39±0.39，3組差異總體上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3 使用喘息緩解藥物治療需求量 文獻(xiàn)[9,10,13]報(bào)道了研究期間使用喘息緩解藥物治療需求量，因各研究觀(guān)察的指標(biāo)不同，無(wú)法進(jìn)行Meta分析，故而進(jìn)行描述性分析。

文獻(xiàn)[9]報(bào)道了孟魯司特組和安慰劑組使用β2受體激動(dòng)劑和全身糖皮質(zhì)激素天數(shù)的百分比。治療4周未使用β2受體激動(dòng)劑天數(shù)的百分比：孟魯司特4 mg·d-1亞組為(63.6±31.2)%，孟魯司特8 mg·d-1亞組為(66.2±29.2)%，安慰劑組為(66.2±32.1)%，3組差異總體上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周全身糖皮質(zhì)激素使用的百分比：孟魯司特4 mg·d-1亞組為22.5%，孟魯司特8 mg·d-1亞組為19.4%，安慰劑組為19.2%，3組差異總體上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

文獻(xiàn)[10]報(bào)道了孟魯司特組和安慰劑組未使用β2受體激動(dòng)劑天數(shù)、每天使用β2受體激動(dòng)劑人數(shù)和口服糖皮質(zhì)激素的百分比。未使用β2受體激動(dòng)劑天數(shù)的百分比：孟魯司特組為(66.5±33.1)%，安慰劑組為(59.5±33.1)%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.081)。每天使用β2受體激動(dòng)劑的人數(shù)：孟魯司特組為0.75±0.90，安慰劑組為0.87±0.80，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.218)。需口服糖皮質(zhì)激素的百分比：孟魯司特組為14.9%，安慰劑組為7.4%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.106)。

文獻(xiàn)[13]報(bào)道了治療期間需吸入糖皮質(zhì)激素治療的人數(shù)，孟魯司特組為5/31例，安慰劑組為3/27例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72)，兩組均無(wú)患兒使用口服糖皮質(zhì)激素治療。

2.3.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 6篇文獻(xiàn)[8～13]均報(bào)道了研究過(guò)程中藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，均報(bào)道患兒對(duì)孟魯司特有較好的耐受性。6篇文獻(xiàn)均報(bào)道孟魯司特組和安慰劑組有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于每篇文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)不盡相同，存在顯著的異質(zhì)性，無(wú)法進(jìn)行Meta分析，進(jìn)行描述性分析。

文獻(xiàn)[8]報(bào)道研究期間發(fā)現(xiàn)10種藥物不良反應(yīng)，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒(méi)有因藥物不良反應(yīng)退出研究的患兒。

文獻(xiàn)[9]報(bào)道孟魯司特4 mg·d-1亞組、8 mg·d-1亞組和安慰劑組臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為84.1%、82.1%和81.4%，藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為4.4%、2.8%和4.1%，嚴(yán)重不良反應(yīng)(包括肺炎、細(xì)支氣管炎、腸胃炎和藥物過(guò)量等)發(fā)生率分別為13.0%、16.6%和16.0%，因臨床不良反應(yīng)而退出研究分別為1.9%、2.8%和2.8%，生化指標(biāo)異常發(fā)生率分別為9.0%、8.2%和8.4%，因生化指標(biāo)異常退出研究分別為0.6%、1.6%和0.3%。3組間上述不良反應(yīng)、生化指標(biāo)異常發(fā)生率及退出研究人數(shù)的比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

文獻(xiàn)[10]報(bào)道孟魯司特組與安慰劑組臨床不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、哮喘、發(fā)熱、腹瀉和嘔吐，兩組發(fā)生率均>10%，兩組各有3例因不良反應(yīng)而退出。生化指標(biāo)異常發(fā)生率兩組均<5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，沒(méi)有患兒因生化指標(biāo)異常而退出研究。

文獻(xiàn)[11]報(bào)道8例患兒發(fā)現(xiàn)24種臨床不良反應(yīng)，未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)患兒因不良反應(yīng)而退出研究；常見(jiàn)的不良反應(yīng)是哮喘和腹瀉；認(rèn)為腹瀉和惡心等不良反應(yīng)與孟魯司特相關(guān)。孟魯司特組和安慰劑組分別有2例和1例患兒出現(xiàn)貧血，研究者認(rèn)為與孟魯司特?zé)o關(guān)。

文獻(xiàn)[12]報(bào)道1～3月齡患兒對(duì)孟魯司特4或8 mg·d-1亞組均有良好的安全性和耐受性，未見(jiàn)嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)發(fā)生，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有喘息、腹瀉、嘔吐和發(fā)熱等，孟魯司特組和安慰劑組均有發(fā)生，研究者認(rèn)為與藥物無(wú)關(guān)；孟魯司特組3例患兒AST升高(治療14～41 d)，研究者認(rèn)為可能與藥物相關(guān)，但不嚴(yán)重。

2.3.5 生活質(zhì)量 納入的6篇RCT文獻(xiàn)均無(wú)患兒生活質(zhì)量的研究報(bào)道。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的6篇RCT文獻(xiàn)中，4篇文獻(xiàn)[8～10，12]詳細(xì)描述了隨機(jī)化分組的方法，3篇文獻(xiàn)[8，9，13]描述了分配隱藏，6篇文獻(xiàn)均采用雙盲法，5篇文獻(xiàn)[8～12]存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果，2篇文獻(xiàn)[8,9]描述了其他偏倚來(lái)源。提示本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較好，證據(jù)等級(jí)強(qiáng)度中等。

3.2 孟魯司特治療<2歲喘息患兒的療效 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入6篇RCT文獻(xiàn)，由于臨床異質(zhì)性的原因，無(wú)法進(jìn)行Meta分析。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在毛細(xì)支氣管炎急性期患兒的研究中[8]，孟魯司特組和安慰劑組喘息臨床癥狀評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示孟魯司特在因毛細(xì)支氣管炎住院的<2歲喘息患兒治療中無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。與Bisgaard等[15]研究結(jié)果相似，孟魯司特在喘息發(fā)作或惡化時(shí)治療無(wú)效。在RSV感染所致毛細(xì)支氣管炎患兒研究[10]，孟魯司特4和8 mg·d-1亞組在治療4周和24周時(shí)的哮喘臨床癥狀評(píng)分與安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)納入RSV感染所致的毛細(xì)支氣管炎3～36個(gè)月患兒雙盲RCT研究顯示[16]，孟魯司特組與安慰劑組的無(wú)癥狀天數(shù)的百分比分別為22%和4%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)，提示孟魯司特能增加癥狀緩解的天數(shù)，降低喘息的發(fā)作，但同時(shí)指出孟魯司特在毛細(xì)支氣管炎感染的前2周無(wú)明顯療效。Harmanci等[17]對(duì)2～5歲哮喘患兒的研究顯示，使用孟魯司特12個(gè)月，能使哮喘惡化程度減少31%，延遲了哮喘第1次發(fā)作的時(shí)間，減少了吸入糖皮質(zhì)激素的使用。此外，有研究顯示孟魯司特對(duì)病毒導(dǎo)致喘息的2～14歲患兒有效[18]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在喘息臨床癥狀評(píng)分及β2受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素使用方面，孟魯司特組與安慰劑組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示目前的研究證據(jù)不能證明孟魯司特在治療<2歲喘息患兒中的優(yōu)勢(shì)。

3.3 孟魯司特治療<2歲喘息患兒的安全性 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，研究期間無(wú)藥物相關(guān)死亡及喘息并發(fā)癥(如呼吸衰竭等)的發(fā)生。孟魯司特組和安慰劑組均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、發(fā)熱、喘息、AST增高和貧血等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示，<2歲患兒口服孟魯司特4～8mg·d-1有較好的安全性和耐受性，但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的RCT文獻(xiàn)孟魯司特最長(zhǎng)療程為20周，故孟魯司特的長(zhǎng)期安全性和耐受性目前尚不能確定。

哮喘患兒治療時(shí)間較長(zhǎng)，除要考慮療效外，還有考慮不良反應(yīng)，也應(yīng)當(dāng)關(guān)注哮喘治療期間的生活質(zhì)量，本研究正是考慮到這一方面在次要結(jié)局指標(biāo)中特別設(shè)計(jì)了生活質(zhì)量指標(biāo)的項(xiàng)目，但遺憾的是納入的6篇文獻(xiàn)均未觀(guān)察生活質(zhì)量指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)在今后的相關(guān)研究中給予重視。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的不足之處和局限性：①本系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅納入了中英文及公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)灰色文獻(xiàn)的檢索可能不夠全面，而且可能存在發(fā)表偏倚。②納入的2篇RCT文獻(xiàn)的失訪(fǎng)率較高，分別為21.7%和32.1%；同時(shí)納入RCT文獻(xiàn)中研究對(duì)象的年齡和孟魯司特療程不同，存在明顯的臨床異質(zhì)性，無(wú)法采用Meta分析對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行定量合并。

本研究結(jié)果顯示，目前尚無(wú)足夠證據(jù)證明孟魯司特在治療<2歲嬰幼兒喘息中有明顯療效，但孟魯司特治療20周也未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。

[1]Chipps BE. Asthma in infants and children. Clin Cornerstone,2008,8(4):44-61

[2]Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics, 2001,108(3):34

[3]Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, et al.Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research Study Group.Arch Intern Med, 1998,158(11):1213-1220

[4]Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al.Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group.JAMA,1998,279(15):1181-1186

[5]Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma(Gina), 2006. Available at: www.ginasthma.org

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.Chin J Pediatr(中華兒科雜志), 2008, 46(10):745-753

[7]Migoya E, Kearns GL, Hartford A, et al.Pharmacokinetics of montelukast in asthmatic patients 6 to 24 months old.J Clin Pharmacol, 2004,44(5):487-494

[8]Amirav I, Luder AS, Kruger N, et al.A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of montelukast for acute bronchiolitis. Pediatrics,2008,122(6):1249-1255

[9]Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A, et al.Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Am J Respir Crit Care Med,2008,178(8):854-860

[10]Van Adelsberg J, Moy J, Wei LX,et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of montelukast in 6- to 24-month-old patients with asthma. Curr Med Res Opin,2005 ,21(6):971-979

[11]Knorr B, Maganti L, Ramakrishnan R, et al.Pharmacokinetics and safety of montelukast in children aged 3 to 6 months. J Clin Pharmacol,2006,46(6):620-627

[12]Kearns GL, Lu S, Maganti L, et al.Pharmacokinetics and safety of montelukast oral granules in children 1 to 3 months of age with bronchiolitis. J Clin Pharmacol,2008,48(4):502-511

[13]Proesmans M, Sauer K, Govaere E, et al.Montelukast does not prevent reactive airway disease in young children hospitalized for RSV bronchiolitis.Acta Paediatr,2009 ,98(11):1830-1834

[14]Wang EE, Milner RA, Navas L, et al. Observer agreement for resperatory signs and oximetry in infants hospitalized with lower respiratory infections. Am Rev Respir Dis,1992,145(1):106-109

[15]Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2-to 5-year-old children with intermitten asthma. Am J Respir Crit Care Med,2005,171(4):315-332

[16]Bisgaard H. Study Group on Montelukast and Respiratory Syncytial Virus. A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus postbronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med,2003,167(3):379-383

[17]Harmanci K, Bakirtas A, Turktas I, et al. Oral montelukast treatment of preschool-aged children with acute asthma. Ann Allergy Asthma Immunol,2006,96(5):731-735

[18]Robertson CF, Price D, Henry R, et al. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med,2007,175(4):323-329