培美曲塞聯合卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

【摘要】 目的 觀察培美曲塞聯合卡鉑治療復發性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效和不良反應。方法自2008年4月～2009年5月采用培美曲塞聯合卡鉑治療經病理學或細胞學確診的復發性晚期NSCLC 23例，給藥方法為第1天培美曲塞500mg/m²+卡鉑（AUC=5）靜脈滴注，每3周重復1個周期。結果 完全緩解0例，部分緩解4例，穩定13例，進展6例，疾病控制率為73.9%（17/23），中位無疾病進展時間為2.9個月。主要毒副反應為骨髓抑制，均為Ⅰ~Ⅲ度。結論培美曲塞聯合卡鉑治療復發性晚期NSCLC療效可靠、毒性反應輕、耐受性較好。

【關鍵詞】 非小細胞肺癌；培美曲塞；卡鉑；化療

文章編號：1003-1383(2010)06-0695-03 中圖分類號：R 734.205 文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.06.021

肺癌的新發病例中，非小細胞肺癌（NSCLC）約占85%，其中大部分為局部晚期(Ⅲ期)或轉移性(Ⅳ期)肺癌。除極少數Ⅲ期患者可以通過綜合治療手段獲得治愈以外，大部分晚期患者的治療目的是延長生存期和提高生活質量，化療在其中起到了重要作用［1］。培美曲塞是一種新型的多靶點抗腫瘤藥物，2004年8月被美國FDA批準作為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的二線治療藥物。我科自2008年4月～2009年5月采用培美曲塞（南京制藥廠有限公司生產）聯合卡鉑治療晚期復發性NSCLC共23例，總結報告如下。

資料與方法

1.臨床資料 23例均為住院患者，年齡43~64歲，中位年齡54歲，男性14例，女性9例，診斷均經病理學和/或細胞學證實，其中鱗癌7例，腺癌15例，腺鱗癌1例。病理分期均為Ⅳ期，既往曾行NP、GP、TP、多西他塞單藥等方案化療至少2個周期以上。所有患者KPS＞70分，無化療禁忌證，預計生存期3個月以上。全部病例均有1個以上可測量及評價病灶。

2.治療方法 自培美曲塞治療前7天開始每天口服葉酸400 mg（或含葉酸400 mg的復合維生素片劑），持續服用至培美曲塞末次化療結束后3周。首次培美曲塞應用前1周，肌肉注射VitB12 1000 μg，每9周重復1次，直至培美曲塞末次治療結束。在輸注培美曲塞前1天、當天和第2天口服地塞米松4.5mg/次，每日2次。第1天靜脈滴注培美曲塞500mg/m²+卡鉑（AUC=5），每3周為1個周期。化療中均給予5HT3受體拮抗劑預防止吐治療，Ⅱ度及以上骨髓抑制者給予重組人粒細胞集落刺激因子治療。每用藥2~3個周期后進行療效評價。

3.評價標準 療效評價按照WHO實體瘤近期療效評定標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），以CR+PR計算總有效率(RR)，CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。中位無疾病進展期（MPFS）從用培美曲塞化療開始計算。毒性反應根據WHO化療藥物毒性反應分級標準判定為0~Ⅳ級。

結果

1.療效 本組23例患者均可評價。其中CR 0例，PR4例（17.4%），SD13例（56.5%），PD 6例（26.1%）。總有效率(RR)為17.4%，疾病控制率（DCR）為73.9%，中位生存期為8.5個月，總中位無疾病進展期（MPFS）為2.9個月，其中腺癌患者的MPFS為3.5個月，鱗癌的MPFS為2.4個月，腺鱗癌的MPFS為3.0個月（見表1）。

2.毒副反應 Ⅰ~Ⅱ度不良反應依次為：粒細胞下降43.5%（10/23），血小板下降30.1%(7/23)，肝功能損害13.1%（3/23），腎功能損害4.3%（1/23）；Ⅲ度以上毒副反應為粒細胞下降8.1%（2/23），經粒細胞集落刺激因子干預后恢復正常，無繼發感染與發熱，無明顯胃腸道反應。總體不良反應輕微，耐受性好，無治療相關性中斷出組病例（見表2）。

討論

培美曲塞是一種新型的多靶位抗代謝類抗腫瘤藥物，其作用靶點包括胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）以及甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉移酶（GARFT）。培美曲塞通過對葉酸依賴性代謝途徑中的上述幾種關鍵酶進行抑制，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成減少，從而影響腫瘤細胞的DNA和RNA合成，抑制腫瘤細胞增殖［2~3］。臨床前研究表明，培美曲塞單藥對多種腫瘤具有抑瘤作用，如間皮瘤、肺癌、乳腺癌以及大腸癌等［4］。

卡鉑為第二代鉑類抗癌藥，主要能引起靶細胞DNA的交叉聯結，抑制DNA合成，同時阻止DNA復制，從而抑制腫瘤細胞生長。卡鉑的抗腫瘤作用與順鉑相似，但其胃腸道反應、腎毒性及神經毒性均較順鉑輕。此外，卡鉑易于溶解，不需要水化利尿［5］。

挪威肺癌研究組對培美曲塞+卡鉑與吉西他濱+卡鉑一線治療晚期非小細胞肺癌進行比較，研究結果表明，兩治療組的總生存期沒有顯著性差異（培美曲塞+卡鉑組7.3月，吉西他濱+卡鉑組7.0個月，P=0.63），但接受吉西他濱+卡鉑方案化療的患者比接受培美曲塞+卡鉑的患者表現出更多的Ⅲ~Ⅳ度血液毒性，包括白細胞減少、粒細胞減少和血小板減少。該項研究所得出的結論是：與吉西他濱+卡鉑方案相比，培美曲塞+卡鉑方案具有相似的生存期以及健康相關的生活質量，但后者所產生的血液學毒性較低，需要支持治療的機會相對較少［6］。Scaglioti等［7］進行的一項Ⅲ期臨床研究表明，培美曲塞/順鉑（PC）和吉西他濱/順鉑（GC）一線治療晚期NSCLC的總生存期相似，但PC方案治療肺非鱗癌在生存期方面有顯著優勢。且PC組的3~4級血液學毒性明顯低于GC組，患者能更好的耐受。

本研究觀察培美曲塞聯合卡鉑治療復發性晚期NSCLC23例，其中RR為17.63%，DCR為73.9%，中位生存期為8.5個月，MPFS為2.9個月。患者所發生的Ⅰ~Ⅱ度不良反應依次為：粒細胞下降43.5%，血小板下降30.1%，肝功能損害13.1%，腎功能損害4.3%。Ⅲ度以上毒副反應為粒細胞下降8.1%，經粒細胞集落刺激因子干預后恢復正常，無繼發感染與發熱。應用該方案化療的患者未出現明顯胃腸道反應。本研究提示，培美曲塞聯合卡鉑治療復發性晚期NSCLC能夠使患者臨床獲益，且該方案總體不良反應輕微，病人能較好的耐受。

此外，本研究還顯示，應用培美曲塞聯合卡鉑治療復發性晚期NSCLC患者中，腺癌患者DCR及MPFS要優于鱗癌患者，與文獻報道一致。Giovannetti等研究發現，在NSCLC患者中，鱗癌患者的胸腺嘧啶核苷酸合酶的基因蛋白表達水平顯著增高［8］。此外，胸腺嘧啶核苷酸合酶通過轉錄相關因子E2F1影響著S期激酶相關蛋白（Skp2）的轉錄［9~10］，在肺癌鱗癌患者中，胸腺嘧啶核苷酸合酶高表達導致Skp2表達的現象較腺癌更常見［11］。這些因素可能導致腫瘤細胞對培美曲塞耐藥，從而解釋了培美曲塞聯合卡鉑化療為何對于非鱗癌有更好的療效。

總之，培美曲塞聯合卡鉑化療，對晚期復發或進展的NSCLC，作為二線治療，療效肯定，副反應輕，患者有良好的耐受性，尤其對非鱗癌患者有較好的療效。但本研究例數較少，且隨訪時間短，有待于進一步的研究、總結。

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(收稿日期：2010-09-14 修回日期：2010-10-31)

(編輯：崔群飛)

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