基因療法可治罕見遺傳病

多年來，基因療法盡管取得了一系列進展，但是真正臨床突破的成果還沒有出現。不過，現在基因療法在一些罕見的單基因遺傳病上有了進展，產生了一定的療效。

治療x集色體連鎖疾病

最近，法國醫生使用一種修飾過的艾滋病病毒(無毒)攜帶一種特定的治療性基因阻止了2名男孩腦病的惡化。這是首次用基因療法成功地治療X染色體連鎖疾病——腎上腺腦白質營養不良(ALD)。ALD是由x染色體上為一種稱為ABCDI蛋白編碼的基因(ABCDI基因)出現故障而導致，這種蛋白質也叫ALD蛋白。是一種轉移蛋白，細胞需要它來分解脂肪。如果沒有這種蛋白質，脂肪會堆積并破壞保護神經的髓磷脂保護層，導致神經膠質細胞和小神經膠質細胞的髓鞘脫失，隨后產生神經系統功能障礙。

X染色體連鎖ALD主要是導致男孩發病，病人會產生諸多神經癥狀，如抽搐和約在6至8歲時失明，而且在幾個月內他們會癱瘓、變聾，最終死亡。上個世紀80年代，一名患ALD的男孩的父母研制了一種稱為羅倫佐油脂的混合脂肪酸，能延緩其兒子疾病的惡化。這個病例甚至于1992年拍成了一部感人的影片。現在治療ALD的較好方法是骨髓移植，不過有一定危險性，約20％～30％的病人死亡，或產生嚴重并發癥。但是，如果病人的兄弟姊妹捐贈骨髓，則移植效果最好。

為了探索新的治療方法，法國研究人員嘗試對找不到匹配的骨髓供者的2名7歲ALD患者進行基因療法。他們從每個孩子體內提取一些造血干細胞并用一種艾滋病病毒衍生的慢病毒載體來治療這些干細胞。慢病毒載體攜帶有患者所缺乏的基因。經過改造的艾滋病病毒不能復制，也就不會致病，但卻能把治療基因整合到造血干細胞的DNA中。

部分大腦髓磷脂受到破壞的病人在基因療法幾個月后更加惡化了。因為被矯正的細胞尚不能馬上移居到大腦。但是，在治療14到16個月后，病人的干細胞已經可以制造ALD蛋白，大腦圖像也顯示他們的病癥開始穩定或改善。一名男孩的非語言智商測試成績沒有下降，另一名男孩的視力有下降。但是，沒有經過任何治療的病人的語言測試得分會下降。因此基因療法的結果與骨髓移植的效果相當。

治療先天性黑內障

利伯氏先天性黑內障是一種視網膜眼病，發病原因是，一種稱為RPE65的基因出現變異而不能為視網膜細胞編碼產生維生素A，因此，患者從童年開始視力退化。隨著年齡的增長患者的視力嚴重下降、眼球活動異常。等到成年后，早則二三十歲，晚到40歲左右，患者會完全失明。迄今這種疾病尚無法治療。

正因為利伯氏先天性黑內障的難以治療和其單基因遺傳病的性質激發了研究人員嘗試采用基因療法的設想，而且早在1年前就有多個研究團隊宣稱治療該病取得了卓有成效的結果，而且治療時病人的年齡越小，效果越好。現在美國費城兒童醫院的醫生對12名患者試驗用基因療法取得了不錯的效果。

9歲的科里·哈斯顯然是這批12名治療有效果的病人中的最為幸運者。現在，他可以獨自騎著自行車到處轉悠了。由于患上利伯氏先天性黑內障，科里的視力減退，行動受到限制，而且需要父母照看才能活動，如騎自行車。但是，經過基因療法治療后，科里的視力大有改進，行動也更自如和自由了。哈斯說，“以前我只習慣于騎著自行車在自家的前院轉悠，但是現在我能騎車繞著鄰居家跑而且不用人看著。”

所有接受治療的12名病人的一只眼睛的視網膜功能都得到了改善(另一只眼作為對照沒有進行治療)，而且這種試驗性基因療法現在看來很安全。研究人員認為，最有意義的是，以前看起來求治無門的利伯氏先天性黑內障有了恢復視力的驚人效果，這種結果不僅能促進基因療法的發展。而且意味著可以利用基因療法治療更多的普通視網膜疾病，例如，與年齡相關的黃斑變性。

這12名患利伯氏先天性黑內障患者都是志愿接受試驗性基因療法的，他們的年齡在8至44歲。

研究人員采用的還是傳統的基因療法方式，用無害的腺相關病毒(AAV)作為載體，把矯正性DNA，即正常的RPE65基因導入患者眼睛內。攜帶有RPE65基因的腺相關病毒進入眼球后感染視網膜患病細胞，用正常的基因來矯正變異的基因，從而使眼睛后部視網膜感光色素恢復功能，讓眼睛可以感光，改善或恢復視力。

結果評價

盡管現在對利伯氏先天性黑內障的治療并不能讓患者的視力完全恢復正常，但根據視力標準，12名病人中的6人已經不算是盲人。而且所有受試者的瞳孔對光反應測試結果至少提高100倍。

這12名病人中，第一例病人接受基因注射治療以來，視力改善的臨床效果已保持了2年。這種持續的療效也證明基因療法對利伯氏先天性黑內障的有效性。而且。參與治療的4名8、9、10和11歲的孩子已經不需要外人的幫助便能在一條由暗淡燈光指示的道路上獨立行走。

能自己騎車四處轉悠的科里的父親伊桑·哈斯對基因療法心懷感激。他說，他們全家都支持這一試驗性基因療法。哈斯一家居住在紐約的哈德利，哈斯說，“你可以想像會發生什么。他(科里)可能會完全失明。由于疾病是逐漸惡化的，他在將來無論如何都會瞎。所以，我決定現在試一試，看看是否能阻止疾病的發展并矯正它。”

科里的母親南茜·哈斯也認為對科里進行基因療法值得冒險。說到動情處，南茜抽泣著說，“現在還難說哈里是否能與他的伙伴們正常玩耍，治療才結束不久，他現在還是與他的伙伴格格不入，自己單獨玩耍，能夠看周圍的東西，注視著其他的小朋友。但是，治療是值得的。”

基因療法也有風險

盡管人類的疾病都與基因有千絲萬縷的聯系，但基因致病的機理現在人們認識不多，尤其是多基因遺傳病。即使是單基因遺傳病，如利伯氏先天性黑內障，在進行基因療法時也存在兩個重大問題。一是由病毒或其他載體引進的基因是否可以到達靶器官和靶細胞并產生作用，例如，RPE65基因是否能到達視網膜上的視覺細胞并矯正變異的基因。如果這些基因不能到達靶器官和靶細胞而是到達別處，反而會引起新的疾病，如腫瘤。

二是用來導入治療基因的載體，如腺病毒是否會引起病人機體免疫系統的排異反應。如果患者體內免疫系統對腺病毒產生排異反應，則有可能產生嚴重副作用，造成病人死亡。過去的基因療法屢屢出現問題，原因之一就是基因載體引起了嚴重副作用。例如，2007年7月美國伊利諾斯州3E歲的喬妮·莫爾接受基因療法治療關節炎，但意外死亡。后來的調查表明，有多種原因涉及莫爾的死亡，其中一種就是認為莫爾的機體對載體腺相關病毒產生了排異反應。

但是，現在基因療法治療先天性黑內障等疾病，目標基因到達了靶器官和靶基因并產生了效果，而且病人沒有產生排異反應。所以，對于美國費城兒童醫院醫生進行的基因療法，荷蘭奈梅京雷德邦德大學醫學中心的弗朗斯·克里默斯醫生認為，“美國醫生的研究將進一步推動基因療法并且為遺傳性眼盲病人和其他遺傳疾病帶來希望。”

這也充分證明了基因療法在治療眼科疾病方面的有效性。人類大部分家族遺傳性疾病都是由于某種單個基因的突變而產生的，而基因療法對單基因遺傳病最有效。

不過，現在分子生物學的研究讓人們對疾病有了更多的新認識。例如，表面上看是一種單基因遺傳病，但疾病的過程以及基因治療的過程可能不只是涉及一個基因，而是多基因。如果只是把一個正常基因植入，有可能產生效果，但也有可能不會產生效果。

盡管如此，基因療法治療利伯氏先天性黑內障和腎上腺腦白質營養不良的有限療效，也為未來的基因療法向縱深發展提供了新的希望和動力，而且為其他疾病的治療打開了思路，例如與年老有關的黃斑變性。這在老年人中是一個龐大的患病人群，未來有望用治療利伯氏先天性黑內障的同樣方式治療黃斑變性。

責任編輯 張田勘