羥喜樹堿與卡介苗預防膀胱癌術后復發的研究

[摘要]目的探討羥喜樹堿聯合卡介苗并交替膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的療效。方法將門診及住院的首發膀胱癌術后患者34例用羥喜樹堿聯合卡介苗并交替進行膀胱灌注。結果所選擇病例均為T1或T2期開放手術或TURBT術后患者，其中5例于術后8～12個月復發(14.7％)，元并發癥發生。結論羥喜樹堿聯合卡介苗并交替膀胱腔內灌注預防淺表膀胱癌術后復發療效肯定，毒副反應小，有一定的臨床實用價值。

[關鍵詞]膀胱癌；羥喜樹堿；卡介苗；膀胱灌注；復發

[中圖分類號]R737.14 [文獻標識碼]A [文章編號]1673-9701(2009)15-31-02

我院對1996年3月～2006年3月收治的34例膀胱腫瘤患者應用羥喜樹堿聯合卡介苗并交替膀胱灌注預防膀胱癌術后復發，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院1996年3月～2006年3月共治療門診及住院膀胱腫瘤患者34例，其中男30例，女4例。平均年齡61歲，在開放手術及TURBT術后，經病理證實為膀胱移行細胞癌T1～T2期，術后第一年每3個月行尿常規及膀胱鏡檢查以觀察復發情況。所有患者均進行隨訪，時間為18～36個月，平均20個月。檢查心肺功能、肝腎功能及血常規均正常。

1.2 方法

34例患者均采用羥喜樹堿聯合卡介苗并交替膀胱灌注，羥喜樹堿于術后1周內尿液清亮3天后首次進行灌注，將羥喜樹堿5mg稀釋于40mL生理鹽水中，經導尿管注入膀胱腔內并夾導尿管，每15分鐘轉換體位一次(左、右側臥位，仰、俯臥位)，2h后排出，于術后第2周(距灌注羥喜樹堿1周后)將卡介苗120mg稀釋于40mL生理鹽水中按上述方法、體位、保留時間行膀胱灌注。兩種藥物相互交替，即隔周1次，各6次，再每月各1次，共2年。卡介苗為蘭州生物制品研究所生產，觀察治療前后的全身及局部的毒副作用，如全身不適、體溫變化、尿路刺激癥狀、血尿及局部復發情況。

2 結果

本組34例膀胱保留藥液≥2h，有4例患者在使用卡介苗時由于該藥有一定的刺激作用，在灌注第2次及第3次時未能將藥液保留至2h，后經鼓勵患者并說明情況后也能達到2h，灌注后未發生其他并發癥，檢查血常規及肝腎功能未見異常，所有病例均得到隨訪，隨訪時間18～36個月，平均20個月，29例經膀胱鏡檢查未見復發，5例于術后8～12個月復發，復發率為14.7％，病理分級II～III級、T2，其中2例再行TURBT，3例行膀胱部分切除加輸尿管移植術，并繼續化療。

3 討論

膀胱癌是常見的惡性腫瘤，在發達國家或地區發病率較高，國外膀胱腫瘤的發病率在男性泌尿生殖系腫瘤中僅次于前列腺癌，居第二位，在國內占首位。由于各種原因，近年來有增長的趨勢，其好發年齡在50～70歲，男女之比為4：1，肉眼血尿、膀胱刺激癥是臨床的主要癥狀。由于本病的特點，其術后的復發與術中腫瘤細胞的種植或腫瘤多源性的生長特點有關，尤其是目前腔內技術的發展，在施行TURBT術中，往往有較多的腫瘤細胞脫落而引起膀胱粘膜的局部種植轉移。由于膀胱的解剖特點，對膀胱癌的局部治療容易順利完成，所以有效的局部治療防止腫瘤的復發、轉移是臨床治療的重點。

膀胱癌治療目前逐步趨于規范化，其各種治療方法已廣泛應用于臨床，主要包括手術治療、放射治療及化學治療，特別是術后各種化療方案的應用，主要是預防膀胱癌的復發及轉移，從而提高患者的生存期。膀胱癌與其他癌癥的一個顯著不同點就是術后容易復發，如大部分接受保留膀胱手術的患者會在2年內復發，還有學者認為，雖然大多數淺表性膀胱癌可經膀胱部分切除或行TURBT治愈，但術后3～5年內復發率高達60％～90％，且絕大多數于術后一年內復發。因此，降低和預防膀胱癌術后復發是泌尿外科的難題之一。羥喜樹堿為細胞周期特異性藥物，DNA拓樸異構酶I(ToPo-I)抑制劑，作用于s期細胞，它的作用靶點是ToPo-I，主要影響切開的DNA單鏈的在連接，形成藥物ToPo-I--DNA復合物，使斷裂的DNA堆積，最終引起腫瘤細胞的死亡。該藥物給予膀胱癌術后患者行膀胱腔內灌注可對殘余的腫瘤細胞有殺滅作用，能起到預防復發的良好效果。早在20世紀60年代就有報道膀胱內灌注噻替哌可降低淺表性膀胱癌的術后復發率，并一直沿用至今，此后不間斷有新的藥物推出。理想的膀胱腔內局部化療藥物應能夠在膀胱粘膜上皮內達到有效的藥物濃度，毒副作用低，全身吸收少，以預防腫瘤的復發。卡介苗(BCG)是一種生物制劑，到了20世紀80年代，在生物一醫學倫理指導下生物高科技的支撐下，賦予腫瘤免疫治療(IT)的許多新內容，提出了生物反應調節劑(BBM)的新概念，并將它納入生物治療的范疇。BRM是指能夠直接或者間接的修飾宿主一腫瘤的相互關系，從而改變宿主對腫瘤細胞的生物學應答，有利于宿主，而不利于腫瘤細胞所產生的治療效應的物質和措施；它主要(非全部)通過機體免疫系統發揮作用，應用BRM始于抗癌；臨床應用BCG行膀胱腔內灌注預防膀胱癌術后復發，其作用機制：①通過激活的體液免疫反應產生大量抗體，直接導致腫瘤細胞凋亡。②通過激活的細胞免疫反應產生IL-2和INF等淋巴因子，這些淋巴因子再通過激活體內的免疫效應細胞，作用于腫瘤細胞，使腫瘤細胞壞死或者發生凋亡。BCG是生物制劑，定期使用BCG行膀胱腔內灌注可起到局部免疫增強作用。因此，美國FDA批準卡介苗為治療膀胱原位癌和T1病變的標準治療方案。根據上述兩藥的理論基礎，兩者聯合并交替行膀胱腔內灌注，可達到較強的協同作用，以增強療效、預防膀胱癌術后復發轉移，從而改善患者的生活質量，提高其生存期。

預防膀胱癌術后復發的化療方案，一般多采用長期反復灌注法，研究發現術后早期使用羥喜樹堿聯合卡介苗并交替膀胱灌注，對于早期淺表性膀胱癌患者和其他長期多次化療的方法具有相似的療效。本組34例采用羥喜樹堿聯合卡介苗并交替膀胱灌注，術后平均隨訪18～36個月，5例于術后8～12個月復發(14.7％)，其中有4例患者在使用卡介苗時由于該藥有一定的尿路刺激癥狀，無發熱及其他并發癥的發生，術后定期行血液檢查，無骨髓抑制發生。為使膀胱腔內化療藥物保持一定的時間和濃度，灌注前必須排空尿液，使整個藥物在不同的方位都能接觸到膀胱粘膜，以保證藥物的有效性。

根據本組的隨訪觀察，我們認為淺表性膀胱癌術后早期應用羥喜樹堿聯合卡介苗并交替膀胱灌注對預防和降低膀胱癌術后復發具有良好的療效，使用起來有安全簡便、費用低廉、患者容易接受等優點，并可顯著減少化療藥物對全身和局部的毒副作用。由于本組觀察病例不多和隨訪時間有限，長期療效還有待進一步觀察。

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(收稿日期：2009—03—11)