化學獎：找到生命傳譯者

賀　濤

破解核糖體結構的意義,不僅在于它回答了生命過程的基本問題,從核糖體的結構出發,科學家可以有意識地研發抗生素

有些科學成就眾望所歸地早晚會拿諾貝爾獎,揭秘核糖體結構和功能的研究就是其中之一。只是由于為其作出顯著貢獻的科學家名字有一長溜,曾有人笑言,得等到其中某些候選人過世后,這一研究才能被授予諾貝爾獎。

不過,評選的難題沒有阻礙諾貝爾委員會的決定,北京時間10月7日下午5點45分,美國科學家文卡特拉曼?拉馬克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、托馬斯?施泰茨(Thomas Steitz)以及以色列科學家阿達?約納特(Ada Yonath)因在核糖體結構和功能研究中的杰出貢獻,榮獲了2009年諾貝爾化學獎。

核糖體解碼高手

核糖體是進行蛋白質合成的重要細胞器,了解核糖體的工作機制對了解生命具有重要意義。如果說繪制生命藍圖的是DNA序列,那么制造生命的工廠就是核糖體。

從單細胞結構的細菌到復雜的人類,各種生命體中核糖體的工作方式都驚人地相似:當一段DNA序列要創造一個蛋白質時,它要將遺傳信息交給一位可靠的信使,即信使RNA,這一過程稱為轉錄。然后,核糖體能沿著信使RNA模板一邊移動,一邊一字不差地“翻譯”著DNA上的遺傳密碼,最終拼裝出蛋白質。通過這一過程合成的各種蛋白質可以執行生命的各種功能——包括生成皮膚和骨骼、創建免疫系統及將氧氣運輸至我們的全身各處。

核糖體在這一過程中發揮舉足輕重的作用,可以說,如果沒有核糖體參與DNA的蛋白質合成的話,就不會有生命。作為生命體中最小的細胞器,核糖體的直徑只有大約二十幾個納米,透過最高倍的光學顯微鏡,也看不到它的蹤影。

到20世紀60年代,許多生物學家都了解了上面的知識,但是他們在不了解核糖體詳細結構的情況下不能更進一步。核糖體包含有成千上萬的原子,研究它的結構看起來是不可能完成的任務。

一個核糖體大分子通常由兩部分構成:大亞基和小亞基。大亞基是結合轉運RNA的亞基,小亞基在蛋白質合成中負責信息識別。

站在諾獎前輩肩上的拓荒之旅

在敘述這段偉大的科學探索之旅前,需要先介紹兩項同樣獲得了諾獎的研究。因為核糖體的研究突破與這兩項揭開基因工作機理的研究密不可分。

第一個是1962年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者弗蘭西斯?克里克(Francis Crick)、詹姆斯?沃森(James Watson)和莫里斯?威爾金斯(Maurice Wilkins),他們在發現DNA雙螺旋結構方面取得了突破。而為DNA雙螺旋結構提供實證論據的分析方法——X射線晶體學——也正是核糖體研究中的主要方法。

第二個就是2006年的諾貝爾化學獎,羅杰?科恩伯格(Roger Kornberg)揭示了真核生物體內的細胞如何利用基因內存儲的信息生產蛋白質,理解這一點具有醫學上的基礎性作用,因為人類的多種疾病如癌癥、心臟病等都與這一過程發生紊亂有關。

今年的3位獲獎者,正是站在這些諾獎前輩的肩膀上摘下化學獎。他們揭示了核糖體解讀信使RNA并合成蛋白質的更詳盡的細節,將生命的故事延伸至更深遠的舞臺上。

約納特是一個真正的拓荒者。

早在20世紀70年代末,她便率先對核糖體展開深入研究。她把目標圈定在生活于惡劣環境下的細菌。因為能在嚴苛環境中繁衍的細菌,其核糖體必須擁有異常穩定的結構。這樣,提取出的核糖體晶體才可能很好地保持原有結構。

用X射線照射核糖體晶體,就會產生一幅由大大小小的點構成的衍射圖案,使用計算機就可以讀出其中的信息,重構出核糖體的內部結構,獲知晶體內原子排布的信息。這就是X射線晶體學分析方法。

但是,讓成千上萬的原子呆著不動,然后來給它們畫像并不是一件容易的事情。約納特做了25000次嘗試之后,在1980年終于提取了第一個核糖體的三維晶體,可是很遺憾,阿達?約納特在很長時間里沒有解決這一研究中的“相位問題”,因此無法得到核糖體晶體的結構,但領域先驅者的身份已經奠定。

約納特的工作,引導了其他人進入該領域。20世紀90年代初,施泰茨和拉馬克里希南加入了這場角逐。

1998年,施泰茨成功解決“相位問題”,發表了核糖體大亞基的晶體結構,但分辨率較低,并未給出單個原子的位置。其后的研究越來越集中于提高分辨率上。為獲取先前難以獲取的生物信息,3名獲獎者皆巧妙設計了不少“把戲”,拉馬克里希南創造一把“尺子”,令核糖體研究得以精確測量一些數值,這大大突破了先前的局限。

完整的“照片”在2000年問世,當施泰茨確定了一種來自死海的細菌的大亞基結構后,約納特和拉馬克里希南確定了另一種耐熱菌的小亞基結構。

尚待開發的應用意義

1999年和2000年,美國《科學》雜志連續兩年將他們的工作評為年度十大科技進展,這從一個側面反映了為核糖體拍照和讀片的難度。

3位獲獎者各自獨立進行研究,使用了包括強力粒子加速器產生的X射線和海量計算機運算在內的各種方法,成功描繪出核糖體中成千上萬的原子是如何排列和定位的,并最終破解蛋白質合成之謎的“最后一塊碎片”。

破解核糖體結構的意義,不僅在于它回答了生命過程的基本問題,對于廣泛應用的抗生素來說,細菌的核糖體則是一個非常重要的藥靶。因為,一旦核糖體無法正常工作,細菌就無法生存。很多抗生素正是通過阻斷細菌體內的核糖體功能來達到殺死細菌的效果。

從核糖體的結構出發,科學家可以有意識地研發抗生素。約納特與施泰茨等人正在各自與國際大藥廠合作,期望從核糖體三維結構模型出發,研發出新型抗生素。

除了生物醫學研究方面的應用,核糖體研究的另一項影響是解決了進化領域的經典——先有雞還是先有蛋的問題。

核糖體本身就是一種蛋白質,如果核糖體是合成蛋白質的必須要素,那么核糖體本身是怎么來的呢?這變成一個悖論。

現在,科學家搞清了核糖體中起作用的核心是由RNA組成的,蛋白質是后來進化出來的。當RNA學會如何制造蛋白質的那一刻,正是生命進化的關鍵點。

值得記住的落選者

“科學是高度合作的事業,很多人對核糖體的研究作出了貢獻。所以,從某個角度來說,我們只是一群努力者的代表。”當拉馬克里希南在得知自己獲獎的消息后說。

這并非謙虛之辭,因為在三位獲獎者身后,很多人對核糖體的結構和功能研究亦有很大貢獻,加州大學教授哈里?諾勒(Harry Noller)和耶魯大學教授皮特?摩爾(Peter Moore)正是其中最具競爭力的兩位。

摩爾是施泰茨的同事,拉馬克里希南就曾經在皮特?摩爾的實驗室做博士后,后者是他的導師。

而諾勒自1968年以來,一直致力于探索這一問題,并已發表200多篇關于核糖體結構和功能的文章。他早期的工作證實了RNA是核糖體的基本構成要素。美國國立綜合醫學科學研究所主任杰瑞里?博格(Jeremy Berg)在接受媒體采訪時說,如果諾貝爾委員會沒有單項諾貝爾獎3個名額的限制,諾勒必然能夠入選。

但是在生物化學領域,一圖勝過千言。由于在獲得核糖體晶體X射線衍射圖方面沒有突破性成果,他們最終沒有入選。 ★