抗病毒新時(shí)代來臨？

呂　靜

與現(xiàn)在唯一已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用的抗流感病毒藥物達(dá)菲相比,新一代抗病毒藥物將可以治療各類已知和未知病毒——包括艾滋病病毒——導(dǎo)致的疾病;如果試驗(yàn)成功,這將成為能與發(fā)現(xiàn)青霉素相比的醫(yī)療突破

今年冬季,H1N1流感病毒會(huì)不會(huì)變異、并在北半球大流行?

如果2009的H1N1流感在接下來的幾個(gè)月內(nèi)變得更加致命,人們將無能為力。現(xiàn)在,病毒已經(jīng)有抵抗達(dá)菲的跡象,而抗病毒疫苗還存在很多未知問題。

H1N1流感遠(yuǎn)非我們唯一的威脅,正如2003年的SARS一樣,新病原體會(huì)隨時(shí)形成;一位流氓科學(xué)家,或是一位粗心的科學(xué)家,都可能釋放出像天花一樣的致命病毒。

“大自然是最厲害的恐怖主義者。” 邁克爾?高德布拉特說道,他曾是領(lǐng)導(dǎo)美國國防部高級研究規(guī)劃局的生物防御項(xiàng)目的官員,現(xiàn)在主管美國馬里蘭州一家叫做功能遺傳的生物技術(shù)公司。

他說:“如果你查看一下當(dāng)今時(shí)代對人類構(gòu)成最大威脅的病毒,你會(huì)發(fā)現(xiàn),它們中的絕大多數(shù)在人類歷史上都是從未出現(xiàn)過的:艾滋病病毒、SARS,還有埃博拉病毒,你不知道下一個(gè)病毒從哪里來。今天的人類不可能開發(fā)出針對未知或不可知病癥的治療方法,因?yàn)榭茖W(xué)家不會(huì)有時(shí)間在一種新病毒出現(xiàn)后立即研制出疫苗。”

可是,高德布拉特和少數(shù)其他研究人員認(rèn)為他們已經(jīng)找到了答案。他們致力于研究一種全新的抗病毒藥物,這種藥具有一些看似不可能的功效,它們不僅能作用于大量現(xiàn)有的病毒,也能有效地抵抗那些尚未進(jìn)化出來的病毒。更重要的是,病毒對這類藥物很難產(chǎn)生耐藥性。

這聽起來好像難以置信,但是,這種藥物的第一次臨床試驗(yàn)已經(jīng)產(chǎn)生了令人鼓舞的早期結(jié)果。如果這些藥物中有幾個(gè)有效,并能通過全面的人體實(shí)驗(yàn),最終,醫(yī)生將能夠像治療細(xì)菌病一樣地治療病毒病。

針對的是人類自身的蛋白

研制抗病毒藥物的傳統(tǒng)策略是“一種病毒,一種藥物”,即找到一種能夠通過與病毒蛋白質(zhì)的部分結(jié)合來封鎖病毒復(fù)制的藥物。這種辦法的問題正如在抗病毒藥達(dá)菲上所發(fā)生的一樣,任何微小突變造成的蛋白質(zhì)形狀改變都會(huì)致使藥物失效。

早在上世紀(jì)90年代末,當(dāng)高德布拉特還在為五角大樓工作時(shí),他就開始琢磨是否存在另外一種策略,一種可以利用所有病毒關(guān)鍵弱點(diǎn)的策略。實(shí)際上,完全依賴其宿主(包括人、畜類、禽類等動(dòng)物)的病毒本身比新生兒還無助,它們只能靠混入宿主的細(xì)胞之內(nèi)來復(fù)制自己,這一過程會(huì)涉及數(shù)百個(gè)宿主蛋白質(zhì)。

高德布拉特很想知道的是,動(dòng)物身上是不是會(huì)存在某些蛋白質(zhì),它對病毒復(fù)制至關(guān)重要,但對宿主自己的生存無關(guān)緊要?如果確實(shí)存在,想辦法使這些蛋白失效,應(yīng)該就可以阻止病毒的復(fù)制,而不會(huì)殺死健康細(xì)胞。

在進(jìn)入功能遺傳公司后,高德布拉特開始將自己的想法付諸試驗(yàn)。試驗(yàn)很成功:他們鑒別出大約100種不同的人類蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)是流感病毒復(fù)制所必需、而人類細(xì)胞卻并不賴以為生的,其中只有4種是以前就知道參與病毒復(fù)制過程的。

一個(gè)特別有希望的目標(biāo)是編號(hào)為TSG101的一種蛋白質(zhì),很多病毒會(huì)占有和分解細(xì)胞,該蛋白質(zhì)參與很多細(xì)胞內(nèi)的材料運(yùn)輸。功能遺傳公司已經(jīng)研制出一種似乎可以封鎖病毒與TSG101相互作用的小分子藥物FGI-104,這種藥物可以抑制細(xì)胞培養(yǎng)基中的多種病毒,包括丙型肝炎和艾滋病病毒。而且研究已經(jīng)表明,該藥物能防止小鼠感染埃博拉病毒。

此外,FGI-104似乎沒有太大毒性。關(guān)鍵在于,病毒復(fù)制需要依靠的TSG101是人的蛋白質(zhì)而不是病毒的蛋白質(zhì),所以,它并不會(huì)對一種病毒特異。到目前為止,研究人員已經(jīng)鑒定出30多種依靠Tsg101的病毒,這些病毒來自廣泛的病毒家族。這種抗體藥物可結(jié)合所有感染了流感病毒、埃博拉病毒、皰疹病毒的測試細(xì)胞,甚至能將培養(yǎng)基中人類細(xì)胞的艾滋病病毒降低到可檢測水平之下。

功能遺傳公司計(jì)劃明年申請開始這一抗體藥物的臨床試驗(yàn)許可證。

更寬泛的思路

通過隨機(jī)藥物篩選,該公司還確定了另一種同樣具有廣泛抗病毒效果的候選藥物FGI - 103。

這種藥物的作用原理尚不清楚,但在用小鼠所做的實(shí)驗(yàn)中,該藥的作用非常顯著。高德布拉特說:“如果在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物感染埃博拉病毒后的一天之內(nèi)給予該藥,我們能救活100%的動(dòng)物。如果感染病毒后兩天內(nèi)給藥,我們能救活80%的動(dòng)物。過了4天,我們還能救活40%的動(dòng)物。如若不然,在第七天的時(shí)候就會(huì)出現(xiàn)可怕的死亡。這種藥物的治療作用是很明顯的。”

其他研究小組也正在進(jìn)一步揭開病毒的弱點(diǎn)。比如,病毒學(xué)教科書會(huì)告訴你,假如一個(gè)試管中放有分離出來的蛋白質(zhì),病毒會(huì)自動(dòng)地用這些蛋白質(zhì)成分來裝配其蛋白質(zhì)外殼。加州大學(xué)舊金山分校的維什瓦納特?林格帕和同事發(fā)現(xiàn),病毒的組裝取決于宿主的許多種蛋白的存在。

很多這類蛋白質(zhì)與病毒組裝看上去并沒有明顯的聯(lián)系。比如,有一種蛋白質(zhì)通常會(huì)抑制一種切割RNA的酶,林格帕解釋說:“這對裝配病毒衣殼有什么關(guān)系呢?病毒會(huì)進(jìn)去說道:‘你,停下正在為主人所做的事情,現(xiàn)在為我工作。”

林格帕意識(shí)到,這些被劫持的蛋白質(zhì)可能是抗病毒治療的一個(gè)靶標(biāo),他在舊金山創(chuàng)建的婆羅塞塔生物構(gòu)建公司就是要將這一想法商業(yè)化。他的研究小組發(fā)現(xiàn),每一個(gè)病毒家族似乎都會(huì)依賴各不相同的一套20到40個(gè)被劫持蛋白質(zhì)來組裝衣殼,但是一個(gè)病毒家族中的所有成員都會(huì)利用非常相似的一組蛋白質(zhì)。

這意味著婆羅塞塔公司的候選藥物比功能遺傳公司的藥物能對付的病毒種類要少。但即便如此,它們也比常規(guī)抗病毒藥物達(dá)菲所覆蓋的殺毒范圍更廣。比如,有一種化合物已經(jīng)被試驗(yàn)證明能有效阻止細(xì)胞培養(yǎng)基中 6種不同的黃病毒,包括登革熱、黃熱病、西尼羅河熱和丙型肝炎。這家公司正在開發(fā)的藥物已經(jīng)能夠?qū)Ω兑鹑祟惣膊〉囊阎?1種病毒中的14種,他們希望在今年的晚些時(shí)候開始與大型制藥公司談判合作。

林格帕發(fā)現(xiàn),這些藥物可以令許多宿主蛋白質(zhì)失效,卻不至于引起宿主的嚴(yán)重副作用, 他說:“可是病毒,至少在目前的研究假定下,絕對要依賴某種特定的蛋白質(zhì),如果你阻止了這種蛋白質(zhì),病毒就不走運(yùn)了,但宿主細(xì)胞可以轉(zhuǎn)向其他蛋白質(zhì)說:‘嗨,你能過來一下嗎?你能做一半的替換工作嗎?”

癌癥和艾滋病都能抑制

也許最有前途的廣譜抗病毒藥物正在由菲利普?索普研發(fā),此人是位于達(dá)拉斯的美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員。和高德布拉特一樣,索普發(fā)現(xiàn)了病毒感染的另一種“足跡”。

在健康的細(xì)胞中,某些分子只會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞膜的內(nèi)表面,這些分子包括被稱之為磷脂酰絲氨酸的脂類物質(zhì),這是最常見的細(xì)胞膜組成成分之一。當(dāng)細(xì)胞受到壓力時(shí),比如說感染了病毒,一些磷脂酰絲氨酸就會(huì)出現(xiàn)在細(xì)胞膜的外表層。

因此,正如FGI - 104抗體的靶標(biāo)是暴露的TSG101蛋白,索普和同事已經(jīng)設(shè)計(jì)出一種抗體bavituximab,它是抗磷脂酰絲氨酸的單克隆抗體。這種藥物能與暴露的磷脂酰絲氨酸結(jié)合。一旦bavituximab與之結(jié)合,免疫系統(tǒng)會(huì)迅速摧毀受病毒感染的細(xì)胞,這樣就限制了病毒的復(fù)制。

另外,很多普通病毒在潛伏期會(huì)將自身包裹在宿主細(xì)胞膜內(nèi)。這種“膜套”可能起著隱形罩衣的作用,使得病毒得以躲過免疫系統(tǒng)。而bavituximab這種藥能與這個(gè)罩衣結(jié)合,讓病毒暴露在免疫系統(tǒng)之下。所以,至少在理論上,bavituximab能夠在病毒感染細(xì)胞之前就引發(fā)包膜病毒的毀滅。

去年,索普小組在《自然醫(yī)學(xué)》上發(fā)表研究報(bào)告,他們用bavituximab對感染了一種沙粒病毒的豚鼠做試驗(yàn)。結(jié)果,用bavituximab治療的動(dòng)物有一半被救活了,而對照組的動(dòng)物卻全數(shù)死亡。

美國加利福尼亞塔斯廷的百富勤制藥公司,現(xiàn)在正在測試bavituximab對其他各種病毒的抗毒效果,這些病毒包括艾滋病、丙型肝炎、流行性感冒、麻疹病毒、以及天花與狂犬病毒家族。到目前為止,他們檢查的每種病毒都留下了磷脂酰絲氨酸足跡。從目前結(jié)果看來,未來像bavituximab這樣的藥就能幫助戰(zhàn)勝每一種已知人類病毒。

更進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)還測試了bavituximab作為抗癌藥的效果,因?yàn)榱字＝z氨酸也會(huì)出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞表面。所以,人們認(rèn)為它們只會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞而不會(huì)對周圍健康組織造成危害。這些試驗(yàn)也表明,這種藥物應(yīng)該是安全的。

等待和爭議

雖然這種概念已經(jīng)為科學(xué)界所知,但宿主標(biāo)靶(即把目標(biāo)瞄準(zhǔn)人體自身的特定蛋白質(zhì))的抗病毒治療還處在早期階段。事實(shí)上,很多專家對這一想法是持懷疑態(tài)度的。高德布拉特說:“患傳染病的人對標(biāo)靶病原體并不會(huì)感覺不舒服,他們不舒服的是標(biāo)靶宿主。”一個(gè)原因是可能的副作用風(fēng)險(xiǎn)更高,特別是病毒感染需要長時(shí)間的治療。

美國國家過敏癥與傳染病研究所負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)生物防御研究的邁克爾?奎瑞拉說:“除非我們能把這些藥物用在人體上,并通過試驗(yàn),否則談?wù)撈涫欠裼行н€為時(shí)過早。”

另一方面,宿主標(biāo)靶的抗病毒藥比傳統(tǒng)抗病毒藥有更多的優(yōu)勢。首先,它們提供了一種應(yīng)對新病毒的方法。雖然它們還沒有做好準(zhǔn)備以及時(shí)幫助我們擊退HINI流感,但下一次,當(dāng)一種新病毒開始在人類中傳播的時(shí)候,我們可能就不會(huì)像現(xiàn)在這樣無助。或許,不出10年或20年,現(xiàn)在審批通過的抗病毒藥都會(huì)下架。★