Barrett食管治療的研究進展

勞有益 陳 哲

20世紀80年代以來,食管鱗癌的發病率呈下降趨勢,但胃賁門及食管下端腺癌的發病率則呈上升趨勢。近幾年來,在美國、歐洲等一些西方國家胃賁門部及食管下段腺癌的發病率明顯增加,且預后差。報道BE發病率為8.9%[1],故早期診治至關重要。目前,對于Barrett食管是食管遠端腺癌的癌前病變的認識比較一致,Barrett食管是指食管下段的復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現象,可伴腸化或無腸化[2]。胃賁門及食管下端腺癌的發病率上升趨勢的出現與Barrett食管有關,尤其與Barrett中特殊腸化生細胞有關。因此,早期檢出及嚴密監控和干預這一癌前病變是目前最新的治療措施。因而尋找有效消除或逆轉Barrett食管的方法是近幾年的研究熱點。

目前治療方法主要有:

1 藥物治療

用于控制胃食管反流癥狀最常用的是抑酸劑與胃腸動力調節劑。而抑酸是治療反流癥狀的主要藥物。BE患者,特別是長段BE[3,4]患者的反流性食管炎通常很嚴重。研究表明,在食管下端上皮的反復受損修復過程中再生上皮染色體受損突變的機會增多,反流性炎癥產生的反應性氧化物也可致食管下端粘膜的突變;另外炎癥尚可使促細胞生長因子、轉化生長因子(IGF) 明顯升高。因此,通過強力抑酸減輕反流所致的食管下端炎癥,以減輕炎癥誘導的惡變傾向,即使在經內鏡下治療后也十分必要。在抑酸藥物中,H2受體拮抗劑(H2RA)雖然經濟,但作用較為短暫,抑酸時間為4～8 h,不能阻斷餐后迷走神經興奮引起的胃酸升高,對24 h胃酸抑制僅為70%,而餐后反流在反流性食管炎中具有重要意義。此外,在使用H2RA兩周后即可出現受體耐受現象使抑酸作用減低。質子泵抑制劑(PPI)對空腹及餐后的酸分泌均有較強的抑制作用,長期使用無耐受現象。因此,對于抑酸劑的選擇,質子泵抑制劑(PPI)雖然價格稍高,但其抑酸作用效果要明顯好于H2受體拮抗劑。目前尚無確鑿證據表明PPI有逆轉柱狀上皮化生的作用,但大量研究均表明,PPI能更好地控制Barrett食管患者燒心、反酸、胸痛及吞咽困難等反流癥狀,使用時推薦應用大劑量。胃腸動力調節劑主要選擇增強上部胃腸動力的藥物,有甲氧氯普胺、多潘立酮。也可選用全胃腸道促動力藥物脖郊柞０防,其代表藥物為西沙必利、莫沙必利及伊托必利等,主要用于治療胃食管反流病、功能性消化不良等,可緩解上腹飽脹不適或隱痛,以及燒心感等癥狀。黏膜保護劑等對控制癥狀和治療反流性食管炎亦有一定療效。非甾體類抗炎藥能減少患食管癌 ,尤其是腺癌的風險[5,6]。

2 內鏡治療

適應證:伴有異型增生和黏膜內癌的BE患者,超聲內鏡檢查可排除淋巴結轉移。目前常采用的內鏡治療方法有:氬等離子凝固術(氬氣刀(APC))、高頻電治療、激光治療、射頻消融、光動力(PDT)治療、內鏡下黏膜切除術和冷凍消融等。理想的治療是徹底破壞化生上皮、不典型增生上皮,但不損傷深層組織,故不發生狹窄和穿孔等嚴重并發癥。目前多用APC、PDT治療。

APC治療是一種非接觸治療,經過電離的氬氣傳送至靶組織表面, 使其發生凝固變性。由于氬氣流是散發的, 因而可發生軸向和側向傳導, 每次治療的范圍較電凝廣泛, 組織表面熱凝固深度達一[7]。因其與組織接觸處的電極裝配了絕緣裝置,克服了高頻電法及微波法在治療中粘連組織的弊端,因而為這種方法的拓寬使用奠定了基礎。由于其操作簡便, 臨床療效顯著,已被許多國家應用于食管內鏡治療。氨離子激光產生藍綠光,可大量被血紅蛋白吸收,因而組織穿透深度小,造成的凝固效應也相對較淺,效果優于電凝和熱探頭,同時在治療時損傷組織的深度要比激光治療淺,治療深度一般<3 mm。治療時氬氣流量一般為1～2 L/min,功率為50 W左右,間隔4～6周治療1次。聯合PPI治療平均2次APC治療后化生上皮可被新生的鱗狀上皮取代也會有少許殘留BE上皮。Kahaleh等[8]報道氬離子凝固術合并質子泵抑酸劑治療Barrett 食管39例,隨訪12～48個月,內鏡下復發率及組織學復發率在第12、24 個月時分別為44%、57%和60%、57%。Pereira睱ima等[9]通過提高氬離子凝固術治療功率和增加質子泵抑酸劑劑量,證實可提高消融成功率、減少復發率,但并發癥發生率也增加。其缺點是因充入氬氣會產生腹脹,或治療后有短暫胸骨后不適、嚴重的可持續數天和發生食管狹窄,發生率為5%。

激光治療目前多應用Nd瞃AG激光,損傷的組織較深,用鉀鈦氧磷酸鹽(KTP)激光治療BE,KTP損傷組織較淺,對深層組織破壞很少,治療后鱗狀上皮可很快再生,但殘留的化生上皮也常見,常需多次治療。

PDT療法是使用光敏劑注入體內,在增生活躍的組織中濃聚,并且長時間停留,用特定波長的激光照射后局部產生細胞毒性反應,對增生活躍組織產生選擇性損傷。目前用于治療BE的光敏劑主要是血卟啉提取物補膺策。但使用光卟啉PDT治療對食管壁的損傷較深,出現食管狹窄的風險較高,有報道30%經光卟啉 PDT治療的BE患者發生食管狹窄。Ackroyd等[10]以5睞LA為光敏劑的PDT法對Barrett食管合并異型增生者進行的隨機對照臨床試驗,結果36例患者被隨機等分為2組,對照組用安慰劑代替光敏劑,治療組有16例(88.9%),對照組僅2例(11.1%)異型增生灶被清除,隨訪24個月無復發,亦無合并癥發生。但是Krishnadate等[11]的一項研究表明,PDT治療后患者的異型增生表現雖有改善,但基因異常依然存在,仍可發展為HGD或腺癌,故異型增生的組織學改善不足以作為終止Barrett食管患者PDT的指征[11]。

3 抗反流手術

抗反流手術主要包括外科手術和內鏡下抗反流手術。外科手術治療:對已證實有癌變的BE患者,原則上應手術治療。目前,有Nissen手術(360°全周胃底折疊術)、Hill手術(經腹胃后固定術)、Dor手術(賁門前胃底固定術)、腹腔鏡抗反流術等數種抗反流術,但因并發癥發生率較高,少有使用。雖然能在一定程度上改善 BE 患者的反流癥狀但不能影響其自然病程,遠期療效有待證實。Fitzgerald認為外科治療比PPI療法更易引起Barrett食管的復發。食管切除術雖可治愈此類疾病,但即使在有經驗且手術數量大的外科中心,經過認真的患者挑選,其死亡率仍為3%～5%,并發癥發生率為18%～48%[12]。

Barrett食管目前治療仍以內鏡治療、質子泵抑制劑方案為主,質子泵抑酸劑及抗反流藥物可以減少或消除異常的胃食管反流,減少食管酸暴露,改善或緩解臨床癥狀,但未證實可逆轉BE上皮,不能減少食管腺癌的發生[13,14]。為確保內鏡治療效果,現在本院研究NBI內鏡下APC治療和抑酸聯合治療,這種治療方案安全有效,能逆轉化生的柱狀上皮為鱗狀上皮,于第3、6 個月隨訪和復查未發現復發,具有并發癥發生率和死亡率低、食管及周圍組織損傷小等優點,但BE是一種癌前病變,與食管腺癌有明顯相關性,應長期隨訪監測[15]其遠期治療效果有待進一步隨訪和觀察。

參 考 文 獻

[1] Cameron AJ, Lomboy CT. Barretts esophagus: agep revalence, and extent of columnar epithelium. Gastroenterology, 1992, 103 ( 4) : 12411244.

[2] 薛寒冰.Barrett食管診斷和治療裁攔胃腸病學會芝加哥會議總結.胃腸病學,2005,3:182186.

[3] Skinner DB, Walther BC, Ridder RH, et al. Barrett s esophagus: comparison of benign and m alignant cases. Ann Surg, 1983,198554.

[4]Weston AP, Krmpotich PT, Cherian R, et al. Prospective longterm endoscopic and histological follow up of short segement Barrett s esophagus. Am J Gastroenterol, 1997, 92:407.

[5] SegalF,Kaspary A P,Prolla J C,et al.p53 protein overexpression And p53 mutation analysis in patients with intestinal metaplasia of The cardia and Barrett′s esophagus.Cancer Lett,2004,210(2):213218.

[6] Deviere JA.Argon plam a coagnlation therapy for ablation of Barrett,s esophagus Gut 2002,55l:763764.

[7] 尚瑞蓮, 賈愛芹, 孫自勤, 等. 內鏡下氬離子凝固術治療Barrett食管11 例分析. 中國醫師雜志, 2007,9(7):927.

[8] Kahaleh M, van Laethem JL, Nagy N, et al. Long term follow up and factors predictive of recurrence in Barretts esophagus treated by argon plasma coagulation and acid suppression.Endoscopy,2002,34(12):950.

[9] Pereira Lima JC, Busnello JV, Saul C, et al. High power setting argon plasma coagulation for the eradication of Barretts esophagus.Am J Gastroenterol, 2000,95(7):1661.

[10] Axckroy R,Brow NJ,Davis MF,er al.Photodynamic therapy for dyspplastixc Barretts oesophagua: a prospective, double blind,randomised,plaxcebo xcontrolled trial.Gut,2000,47:612617.

[11] Basu KK,PickB,BaLeR,et al.Efficacy and one year follow up of argon plama coagulation,therapy for ablation of barretts esophagus,Gut,2002,51:776780.

[12] Sherma P.Controversies in Barretts esophagus:management of high grade dysplasia. Semin Gastrointest Pis,2001,12:2632.

[13] Walker?ST,Selvasekar CR,BirBeck N,Muca L Ablation in Barretts esophagus.Dis Esophagus,2002,15:2229.

[14] 鄒多武. 抑酸對Barrett 食管治療價值. 中華消化雜志, 2006,26(2):121.

[15] Hennessy TP. Barretts esophagus. Br J Surg, 1985, 72 ( 5) : 336340.