阿司匹林與預防心腦血管病相關的問題

王兆麗

心腦血管疾病在全球范圍內已形成流行趨勢,極大程度地威脅公眾健康,并帶來嚴重的社會負擔。阿司匹林的抗血小板作用被發現至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心腦血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓試驗協作組(ATC)匯總分析顯示,阿司匹林使心肌梗死、腦卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分別減少1/4,非致死性心肌梗死減少1/3,血管性死亡減少1/6。阿司匹林的抗栓效果顯而易見。然而仍有部分服用阿司匹林的患者會出現血管事件。現就最近阿司匹林研究中發現的與預防心腦血管病相關的問題介紹如下。

1 阿司匹林在心腦血管疾病中預防的作用機制

1.1 阿司匹林作為環氧化酶抑制劑,其作用機制是:口服小劑量的阿司匹林后,在體內分解產生水楊酸,后者與血小板中的環氧化酶結合,產生不可逆的抑制,導致血栓素A2合成減少,并抑制血小板的聚集功能,明顯減少周圍動脈內阻塞性血栓的形成,從而起到抗血栓的作用。因此,阿司匹林可作為預防心腦血管病的一線藥物。

1.2 最近隨著對動脈粥樣硬化形成機理的認識加深,研究者逐漸發現阿司匹林對動脈粥樣硬化形成的各個環節都有干預作用,說明阿司匹林除能抑制血栓形成外,還具有抑制動脈粥樣硬化的發生和發展的作用,其作用機制是:①抑制生長因子的作用。在動脈粥樣硬化的病灶中,有多種生長因子釋放而引起血管平滑肌細胞增殖和移位,并在動脈粥樣硬化血管中常有新生血管形成,而這些新生血管又可促進動脈粥樣硬化,形成惡性循環,阿司匹林能抑制細胞間黏結分子1(ICAM1)的活性,且具有抗人冠狀動脈平滑肌細胞的增殖作用。并通過前列腺素依賴和非前列腺素依賴兩種途徑,抑制新生血管的形成;②阿司匹林能增強血管內皮細胞中一氧化氮合成酶的作用,左旋精氨酸在一氧化氮合成酶的作用下形成一氧化氮,而一氧化氮是強有力的血管舒張因子,具有抗血小板、抗炎性反應和抗平滑肌的作用;③抑制氧化應激。氧化低密度脂蛋白是在動脈粥樣硬化形成中的關鍵組成部分,阿司匹林能抑制氧化自由基的生成;④抑制炎癥反應,動脈粥樣硬化形成的各個階段都有炎癥反應存在,炎癥與血栓緊密相連,可激活凝血機制,而凝血又會加重炎癥反應,阿司匹林能直接抑制炎癥反應,從而減少動脈粥樣硬化的形成。

2 阿司匹林預防性用藥劑量

阿司匹林預防性合適劑量設計,雖然在30 μg/次的極低劑量時即可有效,但經過嚴謹的隨機臨床實驗已證明,最適宜有效的抗血栓劑量是75 mg/次,該劑量在多數情況下可有效減低下列危險:急性腦梗死、不穩定性心絞痛及慢性穩定性心絞痛患者的死亡率、卒中發生率、一過性缺血發作患者死亡率以及頸動脈內膜剝脫術后的卒中危險。在一項大規模的研究中發現,阿司匹林50 mg/次,證實可以減低卒中的危險,以及有卒中史或一過性缺血發作史患者的死亡危險。有效劑量為75 mg/d的疾病有:高危人群、高血壓、穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛、嚴重的頸動脈狹窄;有效劑量為160 mg/d的疾病有:急性心肌梗死、急性缺血性卒中;有效劑量為50 mg/d的疾病有:一過性缺血發作和缺血性腦卒中。

根據抗血栓治療試驗協作組薈萃分析(ATC)了另一項研究也肯定了阿司匹林抗血栓的有效劑量以75～150 mg/d為宜,并且根據阿司匹林作用機制的生化研究結果證明,療效無劑量依賴性,而毒副作用有劑量依賴性,因此說明增加劑量只能增加不良反應,而不會增加療效。除了以上的因素,阿司匹林還是價格最為低廉的藥物之一,因此,它可以作為確診心血管疾病患者的心臟保護藥。

3 臨床醫生采取的有效處理策略

3.1 明確適應證 阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已經非常明確。然而對于部分非動脈粥樣硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜贅生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的適應證。

3.2 規范阿司匹林的應用 ATC報告及ACCP指南均強調小劑量阿司匹林(75~150 mg/d)在冠心病、缺血性腦卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用,而在諸如心肌梗死的急性期,還需負荷劑量(150~300 mg)的阿司匹林以便產生快速而完全的抗血小板作用。過低劑量抗栓效果不確定,而且會增加耐藥的發生機會。最近香港的研究證實,冠心病患者的阿司匹林“抵抗”與應用阿司匹林的劑量過低密切相關。由于前述原因,在筆者目前的臨床實踐中,尤其需要規范阿司匹林的應用,在充足的劑量下充分發揮抗栓作用。

3.3 提高長期治療的依從性 擔心不良反應而中斷阿司匹林的治療,是造成患者依從性差的主要原因。腸溶阿司匹林有助于減少消化道不良反應,提高治療依從性。其中,拜阿司匹靈具有百余年歷史,先進的制作工藝保證了精確腸溶,極大程度地減少了胃腸道不良反應的發生。有臨床研究顯示,因其他阿司匹林不能耐受轉而接受拜阿司匹靈治療的患者,2年后的順應性達到84.3%。

3.4 盡量避免阿司匹林和其他非類固醇類抗炎藥物合用:在我國,相當一部分患者存在非類固醇類抗炎藥物濫用情況,應當引起醫生和患者的重視。

3.5 聯用其它抗血小板藥物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等,可能會增加抗栓效果。

總之,動脈粥樣硬化導致血栓事件的發生還取決于許多因素,如斑塊的穩定性以及高血壓、精神應激等,要想真正防止血栓形成,除了正確規范使用阿司匹林外,還需積極控制引起動脈粥樣硬化的多重危險因素,如血壓、血脂、血糖的升高等。