警惕頭孢拉定導致血尿

頭孢拉定(Cefradine)，為第一代頭孢菌素，適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。藥品不良反應第9期信息通報時的情況

通報時國家中心病例報告數據庫情況截止到2005年6月30日，國家中心共收到有關頭孢拉定的不良反應／事件報告1450余份，其中有關血尿的不良反應／事件報告210余份，占14.50％。在血尿的不良反應／事件報告中，注射用頭孢拉定200余份，占97.63％，說明靜脈給藥導致血尿的可能性更大；從報告上看，與藥物劑量、濃度、給藥速度有關；在年齡分布上，兒童占半數以上；發生血尿的同時，伴有部分腎外表現，如皮疹、發熱、腰腹痛等；停藥后經積極治療，大多預后良好。

WHO藥品不良反應病例報告數據庫情況(1975～2005年)以“Cefra-dine”為檢索詞共檢索到不良反應病例報告806例，涉及不良反應l 328例次，其中血尿16例次，占L 20％。藥品不良反應第九期信息通報后的情況

通報發布后，國家中心仍陸續收到與頭孢拉定相關的病例報告。2005年7月～2008年8月期間，頭孢拉定的不良反應／事件報告8620余份，其中有關血尿的不良反應／事件報告914份，占10.60％。在血尿的不良反應／事件報告中，注射用頭孢拉定845份，占92.50％：在年齡分布上，<14歲兒童占半數以上(55.36％)；頭孢拉定導致血尿的問題依然突出。

文獻報道情況

國內報道的有關藥物性血尿文獻(1998～2003年)多篇，從引起藥物性血尿患者的性別及年齡分布來看，所收集的280例病例中，男女比例3.06:1，<3歲小兒所占比例最高(39.64％)。

從引起藥物性血尿的藥物種類來看，在涉及的50種中西藥中，抗生素為16種129例(占46.07％)，其中以頭孢拉定最多82例(34，29％)。

臨床應用中有關于頭孢拉定可引起一些較嚴重不良反應的文獻報道，呈逐年增多的趨勢。頭孢拉定的臨床不良反應有精神異常、聽力減退、遲發型變態反應、過敏性休克、藥物性血尿、藥物性溶血、尖端扭轉型室速、頻發室性早搏、急性心肌損傷及排尿困難等10余種類型。

對中國生物醫學文獻數據庫(1996～2002年)中有關β-內酰胺類抗生素所致腎損害文獻的綜述和分析，β-內酰胺類抗生素所致的不良反應臨床表現多樣，其中以腎臟損害和過敏性休克較為嚴重。在選擇的數據庫中6年共收集有關β-內酰胺類抗生素所致腎損害的文獻122篇，共計356例。其中頭孢拉定致腎損害發生率占居首位(76.81％)。在所致腎損害的臨床類型中，藥物性血尿居首位(282／321)，占全部病例的87.85％，其中頭孢拉定263例，占血尿病例的93.26％。詳見表1。

檢索《中國醫學文獻數據庫》(1980～2001年2月)及《藥學文摘》(1990～2000年)有關頭孢拉定不良反應的報道，結果在108例病例中，年齡<12歲的有93例，占發生率的86.1％。

頭孢拉定引起藥物性血尿的臨床特點

大多數患者既往無藥物過敏史原發疾病基本為上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往體健，肝、腎功能正常。兒童患者發病率高。用藥至發生血尿的時間短，多數為數分鐘、數小時或數天，最長<2周，以速發型為主。靜脈給藥導致血尿的可能性更大。發生血尿的同時，伴有部分腎外表現，如：皮疹、發熱、腹痛等。停藥后，經積極治療大多預后良好，追蹤尿常規、腎功能正常，一般不遺留腎功能損害，經10小時～7天的時間，全部病例的血尿消失，≥3天恢復正常者占76.43％。提示頭孢拉定對腎損害為一過性的。

頭孢拉定引起藥物性血尿的發病原因分析

頭孢菌素具有腎毒性，不同品種腎毒性差別較大。第一代頭孢菌素中頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢唑啉的腎毒性較為突出，頭孢拉定腎毒性相對較弱。但在有關β-內酰胺類抗生素所致腎損害的文獻分析中發現，頭孢拉定致腎損害報道數量占居首位。而藥物性血尿是β-內酰胺類抗生素所致腎損害的臨床類型之首位。其中頭孢拉定占血尿病例的93.26％，頭孢拉定導致血尿的問題十分突出。可能與以下因素有關。

藥物本身的化學結構特點有報道認為，在7位C原子的取代基中有-COOH基的頭孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而頭孢拉定即屬此類。血尿原因是否與其化學結構有關，有待進一步證實。

藥物本身的生物學特點頭孢拉定為第一代半合成頭孢菌素，有一定的腎毒性。該藥在體內基本不被代謝，>90％都是以原形藥由尿排泄，口服頭孢拉定0.5 g，其尿峰濃度為2000mg／L，血藥濃度為16mg／L。靜脈給藥時，腎臟更易積聚高濃度的頭孢拉定從而改變腎小球通透性或析出結晶損傷腎毛細血管導致血尿。另外，本品進入體內后主要集中分布于近曲小管上皮細胞和腎間質組織，大劑量應用時尿液濃度過高，可引起近曲小管壞死和急性腎衰。頭孢菌素類藥物腎毒性通常表現為血尿、蛋白尿、管型尿及腎功能減退。其腎損害于停藥后一般可以逆轉。

頭孢拉定與所有頭孢類抗生素一樣有抑制腸道菌群產生維生素K的作用，具有抑制血小板凝聚功能，一旦腎損害可加重出血和血尿。這種情況下，小嬰兒多見，可能與小嬰兒腸道菌群比較脆弱有關。

各種不合理用藥情況加重血尿的發生

頭孢拉定在臨床使用中存在各種不合理用藥情況，如超適應證使用、缺乏依據用藥、不適宜的預防用藥、劑量過高、速度過快、濃度過大、配伍禁忌等，這些情況在很大程度上加重了頭孢拉定不良反應的發生。

年齡分布上，兒童在病例中占絕大多數，這可能與兒童腎發育尚未完全有關。如剛出生的嬰兒的腎基底膜厚為100nm，而成人為300nm，即兒童的腎小球通透性更高，也就更易發生血尿。因此，兒童是發病的特定易感人群。

大量靜脈用藥，導致血尿高發。在血尿的不良反應／事件報告中，90％以上的血尿為靜脈給藥導致，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關。

同時合并使用非甾體抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物，導致血尿的發生率增加。

部分患者存在對β-內酰胺類抗生素的易感因素

個別機體對頭孢拉定致敏物質發生變態反應，藥物作為抗原，激活免疫反應，導致血管脆性及腎小管血管炎性反應使通透性增加而影響腎小球的濾過功能，并非藥物對腎臟毒性損害。相關建議

建議醫護人員用藥后監測尿常規和腎功能變化，一旦發現異常應立即停藥。建議臨床醫生嚴格掌握用藥適應證，嚴格選取藥物的用法、用量(包括用藥次數和給藥途徑)，一定要避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高，避免與其他腎毒性藥物配伍使用。特殊人群(特別是兒童)應慎用或在監測下使用，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。