硝苯地平控釋劑型的特點(diǎn)和臨床優(yōu)勢(shì)

樊朝美

硝苯地平已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了30多年，由于其價(jià)廉物美，療效確切，至今仍然發(fā)揮著重要的治療作用。

硝苯地平的發(fā)展歷程

1966年，德國(guó)拜耳公司的科學(xué)家合成了硝苯地平，它是第1個(gè)二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑，從此揭開了人類治療心血管疾病的新篇章。1975年，硝苯地平用于治療冠心病心絞痛，并取得了令人滿意的療效，迄今硝苯地平仍是治療心絞痛的主要藥物之一。1980年硝苯地平開始用于治療高血壓以來(lái)，也取得了顯著療效，為鈣通道阻滯劑作為基本降壓藥奠定了基礎(chǔ)，也為研制新一代鈣通道阻滯劑立下汗馬功勞。

由于硝苯地平在冠心病和高血壓領(lǐng)域出色的療效，1980年硝苯地平獲得了國(guó)際醫(yī)藥界的最高榮譽(yù)—普林格斯獎(jiǎng)。1992年拜耳公司研發(fā)出高科技控釋劑型——硝苯地平控釋片(拜新同)，開創(chuàng)了高血壓藥物治療“1日1次”的全新模式。迄今為止，包括中國(guó)在內(nèi)，全球有數(shù)以億計(jì)的高血壓患者服用硝苯地平，并從中獲益。硝苯地平控釋劑型臨床藥理特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)眾所周知，短效制劑如硝苯地平普通片不能24小時(shí)平穩(wěn)降壓，因?yàn)榉幒笱帩舛群芸焐仙⑦_(dá)到峰值，這一峰值通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出有效治療血藥濃度的上限，這時(shí)并不增加降壓療效，但增加了不良反應(yīng)：隨后血藥濃度較快下降，數(shù)小時(shí)后降至谷底，不能有效降壓，因此需要1天多次服藥。這種血藥濃度在1天內(nèi)幾次明顯波動(dòng)的狀態(tài)可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加了發(fā)生心血管病事件的危險(xiǎn)性。

硝苯地平控釋劑型完全改變了硝苯地平普通片劑的藥代動(dòng)力學(xué)。長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑硝苯地平控釋片，是利用控釋技術(shù)制造的控釋硝苯地平(Nifedipine GITS)，由藥物層、半透膜、吸水膨脹推動(dòng)層、激光釋放小孔組成。半透膜只能通過(guò)水分子，而不能通過(guò)藥物分子。當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，水分子透過(guò)半透膜進(jìn)入藥片內(nèi)部，采用推一拉滲透泵原理的吸水膨脹推動(dòng)層吸水后勻速膨脹，緩慢地推動(dòng)藥物層從精確孔徑的激光釋放小孔衡量釋放。硝苯地平控釋片已成為安全、平穩(wěn)、有效的抗高血壓藥物。控釋技術(shù)可使藥物血藥濃度平穩(wěn)地維持至24小時(shí)以上，故每天只服1次。控釋劑型無(wú)普通常釋制荊的“突釋”(dosedumping)現(xiàn)象，故可減輕藥物對(duì)胃腸的刺激，可避免血藥峰濃度過(guò)高所致的不良反應(yīng)如頭脹、頭痛、面紅及心率加快等。當(dāng)水分進(jìn)入片芯后，隨即開始持續(xù)釋放藥物，無(wú)延遲釋放現(xiàn)象，故起效亦較快，并且緩慢釋放達(dá)到血藥濃度高峰從而平穩(wěn)地維持降壓，并能減少藥物不良反應(yīng)。

長(zhǎng)效制劑除了控釋劑型外，還有緩釋劑型(如非洛地平緩釋片)和長(zhǎng)半衰期藥物(如氨氯地平)。這兩類制劑都屬于長(zhǎng)效制劑，但在平穩(wěn)性方面還是有差別。長(zhǎng)半衰期的藥物還有一個(gè)潛在的問(wèn)題，由于它在體內(nèi)消除緩慢，因此用于肝腎功能損害等患者時(shí)可能會(huì)發(fā)生藥物蓄積，進(jìn)而不良反應(yīng)增多。緩釋制劑通過(guò)工藝設(shè)計(jì)，可以使血藥濃度的峰值處在有效治療區(qū)域內(nèi)，減少了峰值濃度過(guò)高帶來(lái)的不良反應(yīng)：但緩釋制劑采用的是非恒速的一級(jí)釋放模式，血藥濃度在達(dá)峰之后即緩慢下降，也有峰谷現(xiàn)象，且最后階段的血藥濃度往往不足以有效降壓。

長(zhǎng)效不等于平穩(wěn)，這和藥物的各項(xiàng)參數(shù)及臨床證據(jù)密切相關(guān)。目前抗高血壓藥物最常見的長(zhǎng)效藥物為控釋劑、緩釋劑和長(zhǎng)半衰期藥物，它們的平穩(wěn)性是有本質(zhì)區(qū)別的。長(zhǎng)半衰期藥物，利用其較長(zhǎng)的藥物消除半衰期，通過(guò)給藥的疊加效應(yīng)來(lái)達(dá)到相對(duì)的平穩(wěn)，但在給藥間隙會(huì)有波動(dòng)。控釋劑型和緩釋劑型雖然都可以使藥物緩慢釋放，但其藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)并不相同。緩釋劑型的釋放是藥物隨時(shí)間的推移釋放的藥量逐漸減少，屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)，不能達(dá)到真正的平穩(wěn)。控釋劑型釋放則屬于零級(jí)動(dòng)力學(xué)，即藥物的釋放量始終是恒速、等量的，能達(dá)到真正的平穩(wěn)、長(zhǎng)效。

鈣通道阻滯劑的降壓效果較強(qiáng)，但降壓后會(huì)反射性激活交感神經(jīng)，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。硝苯地平控釋片藥物在體內(nèi)24小時(shí)均勻地釋放，大程度地降低了對(duì)交感神經(jīng)活性的影響。血漿去甲腎上腺素水平可以衡量交感神經(jīng)激活的程度，去甲腎上腺素水平增高，則表明交感神經(jīng)被激活。有研究顯示，控釋硝苯地平對(duì)去甲腎上腺素水平幾乎沒(méi)有影響，而長(zhǎng)半衰期制劑氨氯地平則會(huì)使去甲腎上腺素水平增高5096以上。另外有研究顯示：與硝苯地平控釋片相比，非洛地平緩釋片顯著升高了去甲腎上腺素水平超過(guò)50％(P＜0.05)，同樣增加了交感神經(jīng)活性。提示控釋制劑幾乎不激活交感神經(jīng)。