免疫細胞細胞因子與延遲性肌肉酸痛癥述評

耿青青 郝選明

摘要:綜述了評定運動員的機能狀態的免疫指標,并從造血細胞的源頭骨髓探討了應激對骨髓髓系細胞與淋巴系細胞前體的影響。今后運動免疫學研究應注重與延遲性肌肉酸痛癥等研究的免疫學指標的綜合性分析。

關鍵詞:運動生物化學;原B細胞;運動免疫;大負荷訓練;綜述

中圖分類號:G804.7 文獻標識碼:A文章編號:1006-7116(2009)12-0107-06

Review of the relationship between immunocyte/cytokine and

delayed muscle soreness symptom

GENG Qing-qing,HAO Xuan-ming

(School of Physical Education,South China Normal University,Guangzhou 510006,China)

Abstract: The authors gave an overview of immunological indexes for evaluating athletes functional conditions, and probed into the effects of stress on myeloid lineages and lymphocyte progenitors from the perspective of the source bone marrow of hematopoietic cells. In the study of sports immunology henceforward, we should focus on the comprehensive analysis of immunological indexes for the study of delayed muscle soreness symptom and such.

Key words: sports biochemistry;pro-B cell;sports immunity;heavy load training;overview

大強度運動訓練或比賽可以引起運動員免疫功能的抑制[1-2]。因此,在訓練期間對運動員的免疫機能監控顯得極為重要。本文就運動員的免疫機能監控指標、運動對骨髓髓系細胞與淋巴系細胞前體的影響、延遲性肌肉酸痛癥的免疫介導等作一綜述。

1免疫細胞

目前,免疫機能監控的常用指標是T 淋巴細胞亞群,但研究發現,這些指標對訓練不夠敏感,有的指標(如CD4+/CD8+)是否能準確反映機體免疫機能還存在爭議[3-5]。

Rall LC等[6]觀察了12周的遞增負荷力量訓練:以8名類風濕性關節炎患者、8名健康青年、8名健康年長者為受試組,6名無訓練的老人做安靜對照組。受試者以80%的個體最大運動量運動,每周2次,每次3組,每組重復8次。結果,與安靜對照組相比,運動的3組受試者外周血單核細胞、淋巴細胞增殖反應、DTH(遲發型超敏反應)均無明顯變化。

Buyukyazi G等[7]比較了大強度、長時間訓練的11名競技運動員以及進行中等強度長時間訓練的11名業余運動員(訓練年限均大于10年),11名靜坐男性為對照組。結果顯示:3組人的總T淋巴細胞(CD3+)、輔助性T淋巴細胞(CD4+)、抑制殺傷性T細胞(CD8+)、NK、CD4+/CD8+、CD19+細胞、HLA-DR+活化TXB均無顯著性差異,作者對大強度訓練導致的免疫抑制提出質疑。

一般情況下,運動員如果出現免疫功能低下,可表現為WBC、NK細胞、T細胞總數、CD4+/CD8+等下降[8]。或者說,隨著運動員訓練負荷加大及訓練時間延長,總T淋巴細胞(CD3+)、輔助性T淋巴細胞(CD4+)及CD4+/CD8+應當出現下降,細胞毒性T細胞(CD8+)應增加。

免疫指標的變化往往沒有或沒有完全遵循上述規律,說明訓練中上述免疫細胞的變化具有階段性的特點,不同的測量點可能出現不同的變化趨勢,這可能是造成以往的研究結果不一致或相互矛盾的原因之一。因此,在研究中應當重視縱向的觀察和測量點的密度。

對B系淋巴細胞前體的研究發現[9-11],為了模仿應激下產生的同濃度的GC[12-14],片劑的CS皮下植入雄性小鼠(實驗組) 36 h內血液中產生CS為60~95 μg/ dL,而在對照組CS值為5~15 μg /dL。24 h,實驗組CS對早期原B細胞、前B細胞和不成熟B細胞造成30%~70%的缺失。36 h,前B細胞,幾乎消失;幸存的循環原B細胞和前B細胞減少了70%~80%。最早的B細胞、前祖B細胞,對于CS 顯示了相當大的耐受力,36 h僅減少20%。36 h,實驗組骨髓中祖細胞、紅細胞系、單核細胞所占的百分比沒有變化,有核細胞的數量也沒有變化,粒系細胞卻以13%的絕對細胞數量增加。推斷應激下GC對淋巴細胞前體的影響可能是通過糖皮質激素受體活性的改變以及基質細胞所產生的細胞因子等因素造成的。

切除腎上腺的或抗孕酮片處理的小鼠,發現骨髓B系淋巴細胞前體有異常的升高。這表明在正常情況下,糖皮質激素可能促進了淋巴細胞增殖的穩態調節[15]。研究揭示,在用糖皮質激素治療中,人類的淋巴細胞增殖分化的最早期階段是極其敏感的[16]。

筆者認為:GC可能對B系細胞的增殖存在一個閾值。紅系、單核系、造血前體祖細胞雖然只有微小的變化,但各系的分裂效率以及對合成底物的聚集與利用是否相同等一系列問題值得探究。

對骨髓造血祖細胞的細胞周期的研究發現:在小鼠14 d的胎肝有80%原始B祖細胞是活躍的,而在成年階段30%是活躍的[17-19]。因此,研究人員認為在成年階段淋巴細胞產生的維持是由處于靜止期的原始祖細胞間歇性的分裂而促成的。

筆者設想,應激下產生的GS,對B系細胞的增殖作用,是否是在GS對骨髓B細胞發生作用的一定閾值內,由于處于靜止期的原始B祖細胞(成年骨髓中原始B祖細胞30%是活躍的)分裂活躍而產生的呢?

最近研究發現1 h的中等強度運動中T淋巴細胞分裂無明顯的變化,但運動后淋巴細胞的凋亡率增加,T淋巴細胞凋亡的增加與其數量的減少對應,說明中等強度運動對T淋巴細胞的增殖分裂影響并不大[20]。以往的研究傾向于認為運動后淋巴細胞數量減少主要是因為T淋巴細胞增殖能力下降[21-22]。這一結論是通過絲裂原刺激全淋巴細胞增殖得出的,但近年來通過磁珠分離技術去除NK細胞發現,運動后絲裂原刺激下的全淋巴細胞增殖能力下降,但絲裂原刺激下的單純T淋巴細胞的增殖能力沒有下降[23]。有研究發現,1 h的無氧閾強度運動對外周血CD69+ T細胞并無影響[24]。

總之,單純的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+還不足以反映免疫機能的變化。T細胞是一個高度不均一的細胞群,存在功能不同的亞群,輔助性T細胞(CD4+,主要發揮輔助和誘導作用)和細胞毒性T細胞(CD8+,主要發揮殺傷和抑制作用)又可按照它們分泌的細胞因子分為Th1和Th2細胞亞群,前者可產生IL-2、IFN-γ等,后者可產生IL-4、IL-6等。

2細胞因子

免疫系統是具有高度復雜性的系統,其內部的精細調節大多通過免疫分子來實現。近年來免疫系統中重要的免疫分子-細胞因子與運動的關系備受重視,但急性實驗研究較多,慢性實驗研究相對較少,研究結果也很不一致[25-26]。

久坐不運動女性,一組進行45 min的55% VO2max的中等強度自行車運動,一組進行1 h的70% VO2max的大強度自行車運動。IL-4在中等強度運動后增加,而大強度運動后下降;IFN-γ只在大強度運動后顯著上升;IL-12只在大強度運動后24 h增加;IL-2在中等強度運動后下降顯著。提示,抗炎(致炎)因子在中等強度運動后都有增加趨勢[27]。

25只Wistar雄性大鼠隨機分為4組:左冠狀動脈結扎靜坐組(MI-S組)、訓練組(MI-T組,跑臺坡度為0°,13~20 m/min,60 min/d,5 d/周,持續8~10周);模擬手術靜坐組(sham-S組)、訓練組(sham-T組,訓練方案同上)。PHA刺激淋巴細胞,MI-S組比sham-S組IL-4表達升高;MI-T組比 MI-S組的頸部淋巴結IL-2產量增加,提示充血性心力衰竭大鼠模型中,中等強度運動,雖然IL-4增加而導致的Th1/Th2細胞向Th2漂移,但IL-2分泌增加,有扭轉此效應,使得Th1/Th2細胞向Th1漂移,進而增強免疫功能[28]。

觀察中等強度運動(跑步,21 m/min,每次35 min,5 d/周,共14周)與一次性運動(跑步,21 m/min,35 min)對代謝綜合癥的致炎因子IL-1β和IFN-γ的影響。巨噬細胞(未受抗原刺激)分泌的IL-1β,在肥胖Zucker大鼠有較高的濃度。在LPS刺激下,巨噬細胞分泌的IL-1β和IFN-γ明顯低于正常體重組。運動方案并未改變肥胖大鼠巨噬細胞IL-1β和IFN-γ的分泌,但增加了LPS刺激下的巨噬細胞分泌的細胞因子量。一次性運動僅增加了靜坐和訓練組肥胖鼠的LPS刺激下巨噬細胞分泌的IL-1β量。結果提示:代謝綜合癥大鼠,在LPS刺激下,肥胖組巨噬細胞分泌的IL-1β和IFN-γ受到抑制,中等強度運動可以改善此效應[29]。

不一致的結果可能與多種因素有關,如運動方式、運動強度、運動持續時間、兩次運動之間的間隔、以前的訓練情況、運動后取樣時間、細胞因子的檢測部位(如全血培養基、血清、尿液)以及檢測方法(如方法的敏感性、特異性)等。

IL-6主要是由免疫細胞產生的細胞因子, 可促進淋巴細胞增殖,增強細胞免疫功能,但近年來研究證實,運動期間的血漿細胞因子,尤其是IL-6主要來源于收縮的骨骼肌細胞,而不是免疫細胞,并認為運動過程中肌肉產生的IL-6有免疫抑制作用[30]。可能的解釋是劇烈運動引起血漿IL-6活性增強,可刺激垂體前葉分泌ACTH,使糖皮質激素增加[31-32]。體外給受試者注射重組IL-6 (rhIL-6)可引起血漿可的松含量明顯增加[33]。血清IL-6濃度增加與Cor共同參與應激反應,IL-6促進免疫機能效應表現不明顯,或被Cor對免疫機能的抑制效應掩蓋了。

此外,糖皮質激素增加對免疫細胞產生IL-6有負反饋調節作用,可直接抑制巨噬細胞表達IL-1,并能抑制T-細胞表達IL-2和IL-2受體[34]。IL-2受體與IL-6受體同屬 Jaks蛋白酪氨酸激酶家族,因此,糖皮質激素也可能對IL-6受體的表達有影響。這就有可能削弱IL-6促進淋巴細胞增殖的效應。

運動期間,骨骼肌本身要產生IL-6以調節肌糖原的動用,同時,也向血液中釋放并增加血漿IL-6的水平。這些研究結果提示,運動應激時血漿IL-6濃度升高與糖代謝的調節有關[35]。

有報道認為,IL-6可加速葡萄糖的氧化分解作用,促進骨骼肌的葡萄糖吸收。讓受試者做分級負荷的伸膝運動,隨運動強度增大,運動腿釋放IL-6和吸收血糖均增加[36]。這有可能加速工作肌的糖酵解,以保證在較大強度運動時的能量供應。

有研究發現,外源性給受試者注射重組IL-6的確可提高安靜時的肝臟葡萄糖的合成和血糖濃度,并表現出劑量依賴關系,這可能是IL-6增加血糖的機制之一[37]。

以上研究表明,IL-6在運動應激期間主要參與糖代謝的調節,對細胞免疫功能有一定抑制作用。因此,從運動應激的角度可以把IL-6理解為與糖皮質激素一樣,是參與應激反應的應激因子[38]。

3延遲性肌肉酸痛癥(DOMS)

近年來,延遲性肌肉酸痛癥(DOMS)的免疫介導學說備受關注。

延遲性肌肉酸痛癥,也有學者稱為運動性肌肉損傷(EIMD),其病理本質,目前尚無統一認識。國內學者則多傾向認為DOMS尚不是真正意義上的損傷,也許只是運動訓練學中超量恢復學說的物質基礎,將其定義為疲勞而不是損傷更能反映其與運動訓練的關系。

國外學者多傾向于認為其病理本質屬于“損傷”,如肌纖維的破壞、Z線的斷裂、細胞膜的破壞等等。引起破壞的原因則可能是高應力牽拉導致的直接破壞、局部代謝產物堆積、Ca2+濃度增加引起的膜通透性改變、局部炎癥反應、自由基造成的破壞、局部的氧化還原反應以及免疫介導物介導的免疫反應等等。提出的假說主要有:乳酸堆積學說、肌肉痙攣學說、結締組織損傷學說、骨骼肌超微結構損傷學說、炎癥反應學說、酶外溢學說等,其中炎癥反應學說認為DOMS是由機械性損傷引起的一系列炎癥反應,有研究顯示,DOMS與普通炎癥有著相似的循環和組織免疫反應:肌纖維損傷后,蛋白水解酶便啟動了細胞類脂和蛋白結構的降解。受損肌纖維和結締組織的快速降解,加之緩激肽、組織胺和前列腺素的堆積,吸引了單核細胞和中性粒細胞快速聚集損傷部位[39]。白細胞增多、白細胞介素IL-1、IL-6濃度上升,DOMS局部白細胞數量及IL-6的mRNA含量增加。有報道中等強度運動可使中性粒細胞提高2倍。但是DOMS 反應高峰在運動后24~48 h,炎癥反應高峰在運動后72~96 h,且使用抗生素和維生素不能或不能明顯減輕 DOMS,而且用順勢療法、用能加深炎癥反應的藥物處理,也不能加重DOMS。說明DOMS有獨立的代謝過程。對此學說是由于水腫還是炎癥細胞浸入仍存在爭論[40-46]。

無論是損傷還是疲勞,肌細胞本身出現形態學改變已為鏡下觀察所證實,那么免疫介導物介導的免疫反應與運動免疫學的指標體系的異同,關聯性如何?

筆者等推測現已有的運動免疫學研究的各免疫指標的結果的不一致可能忽略了:1)研究的運動模型下肌肉的損傷程度與延遲性肌肉酸痛癥的異同;2)在各不同的運動模型下,測得的各免疫指標結果與DOMS的免疫指標結果的綜合性分析。

免疫系統對運動訓練下骨骼肌適應性變化的影響已有報導,但人體實驗還較少。有研究采用了免疫組織化學和流式細胞術觀察離心運動后人血液和骨骼肌的免疫反應以及多極活組織檢查[47]。13名健康男受試者(19~32歲)隨機分為運動訓練組和對照組,進行遞增自行車運動,起始功率為100 W(60 r/min),每2 min增加50 W直至力竭,持續7 d。受試者可以維持30 min 的功率為60 r/min相當于離心運動VO2max測試的最高離心運動功率2 min。所有的受試者離心運動功率達250 W或300 W。活檢前于前臂抽取靜脈血,在運動前、運動后即刻和6、24、48 h,運動后第4天、第7天取樣。結果發現:(1)離心運動同時影響血液和人骨骼肌的免疫指標。免疫組織化學結果發現離心運動后人骨骼肌配合多極活檢,中性粒細胞(CD11b、CD15)、巨噬細胞(CD163)、衛星細胞(CD56)和IL-1β特異抗體含量增加,并且與只有多極活檢情況類似,即多極活檢類似于離心運動對人骨骼肌的影響。(2)血液與肌肉的免疫指標的變化相互關聯,單核細胞(MNC)和自然殺傷細胞(NK)對人骨骼肌免疫功能起重要的統領作用。(3)DOMS情況下,發現血清CK活性和C-反應性蛋白含量與人類骨骼肌白細胞浸潤不相關,即血清CK活性與肌肉炎癥并不相關;DOMS與肌肉炎癥不相關,與肌肉損傷相比較,DOMS與肌肉適應有更多關聯。(4)血液激素的變化與血液而非骨骼肌中的白細胞變化相關。(5)運動訓練的骨骼肌適應性改變的發生可能伴隨非經典的炎癥反應,如中性粒細胞和吞噬細胞在肌肉損傷處聚集等。(6)離心自行車運動和(或)肌肉活檢并未導致人骨骼肌T細胞浸潤。由于缺少T細胞浸潤,離心自行車運動并不是研究肌炎的適宜模型。因此,應該建立排除離心性運動的應激模型,以更好的研究人肌炎情況。(7)以往對運動訓練下肌肉適應性變化的研究并未考慮肌肉炎癥,實際上,粒細胞卻對于人骨骼肌的修復、再生和適應性變化起到了重要的作用。此篇文章的發現很有新意,也得到其它文獻的數據支持[48-50],值得運動免疫學研究者們的進一步探討論證。

縱觀人類進化史,人類的免疫系統由保護機體免受感染防御侵害進化到產生新的適應性功能。在機體對運動訓練的適應性變化中,單核細胞和NK細胞比T、B細胞更活躍也不足為奇。人類進化離不開勞動,而正是這名為“運動訓練”導致了人類骨骼肌的損傷。如果證實了運動后人骨骼肌會出現粒細胞,這將反映粒細胞在骨骼肌適應中的機能作用而非功能退化。

4運動過程中的Th1/Th2細胞漂移

最新研究觀點認為,運動后感染性疾病的高發,本質上并非運動后的免疫抑制,而是和免疫功能重心遷移(altered focus)有關[51]。這是由于運動中的組織損傷激發了Th2分化,同時抑制了CMI以及運動應激所致激素(皮質醇、兒茶酚胺、前列腺E2等)水平的上升進一步支持了Th2的上調,使Th1和Th2細胞失衡所致。其結果是體液免疫增強,細胞免疫受抑,運動員對感染的易感性提高。綜合國內學者們的觀點[52-54],筆者認為研究Th1和Th2細胞平衡、細胞因子及其受體網絡與運動訓練的關系及可能的機制,對尋求免疫調控措施具有重要意義。

5小結

1)運動訓練中免疫細胞的變化還不足以準確反映免疫機能的變化,今后的研究應重視縱向的觀察和測量點的密度。

2)應激水平的糖皮質激素對骨髓早期B細胞發育有負性調節作用,但運動對早期B細胞發育各階段的變化及相關調節因素的研究還很少。

3)以往研究多認為運動后淋巴細胞數量減少主要是因為T細胞增殖能力下降,而忽略了其凋亡率的增加。

4)今后運動免疫學研究應注重與延遲性肌肉酸痛癥等研究的免疫學指標的綜合性分析。

5)離心自行車運動和(或)肌肉活檢并未導致人骨骼肌T細胞浸潤。因此,應該建立排除離心性運動的應激模型,以便更好地研究人肌炎情況。

6)以往對運動訓練下肌肉適應性變化的研究并未考慮肌肉炎癥,實際上,粒細胞對于人骨骼肌的修復、再生和適應性變化起到了重要的作用,可能具有進化論意義。

感謝華南師范大學體育科學學院劉承宜教授對本文提出的修改意見!

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[編輯:鄭植友]