胃動(dòng)素與胃腸動(dòng)力障礙疾病研究進(jìn)展

尹立新　陳　鵬　李　琳

【摘要】 胃動(dòng)素作為一種新的胃腸激素在多種胃腸動(dòng)力障礙疾病中起著不同的作用，但對(duì)其作用機(jī)制說法不一。針對(duì)這一問題，本文擬對(duì)胃動(dòng)素與胃腸動(dòng)力障礙疾病關(guān)系的最新研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 胃動(dòng)素；胃腸動(dòng)力障礙

胃腸動(dòng)力障礙疾病作為一種多發(fā)病、常見病，其發(fā)病率很高，但并未未引起人們的重視。胃動(dòng)素作為一種新的胃腸激素愈來愈引起學(xué)者的重視，現(xiàn)已證明，胃動(dòng)素(motilin MTL)分布在大多數(shù)哺乳動(dòng)物的十二指腸上皮的胃動(dòng)素細(xì)胞，在消化狀態(tài)時(shí)以大約100 min間隔釋放入體循環(huán)，對(duì)消化道移行性收縮起重要作用；近年研究又表明，胃動(dòng)素與胃腸動(dòng)力障礙疾病的發(fā)生有一定的關(guān)系，本文擬對(duì)胃動(dòng)素與胃腸動(dòng)力障礙疾病的關(guān)系綜述如下。

1 分子生物學(xué)特性

1.1 MTL分子結(jié)構(gòu)及分布 MTL是由22個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，由Brown等于1966年在研究十二指腸pH變化和胃動(dòng)力間關(guān)系過程中發(fā)現(xiàn)的，并于1972年將其分離并提純，因能刺激胃小體運(yùn)動(dòng)而得名。MTL的化學(xué)結(jié)構(gòu)為苯丙-纈-脯-異亮-苯丙-蘇-酪-甘-谷-亮-谷酰-精-甲硫-谷-谷-賴-谷-精-門酰-賴-甘-谷酰。其分子質(zhì)量約為2 700^[1]。其分泌MTL的為腸嗜鉻細(xì)胞的一個(gè)亞群，稱為M細(xì)胞，它主要分布于十二指腸和近端空腸黏膜陷窩及絨毛中，以及胃竇及下部小腸黏膜中也有少量存在^[2]；除胃腸黏膜外，MTL也存在于中樞神經(jīng)組織中如：垂體、下丘腦、大腦皮質(zhì)、小腦及松果體；在外周神經(jīng)，含MTL的神經(jīng)細(xì)胞分布在消化道和膽囊黏膜下層和肌層。

1.2 MTL的胃腸動(dòng)力機(jī)制及調(diào)節(jié)因素 胃動(dòng)素的特點(diǎn)是大約每間隔l00 min釋放1次，與進(jìn)餐類型及腔內(nèi)pH值環(huán)境有關(guān)。對(duì)人的觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，十二指腸和空腸上部胃動(dòng)素的釋放受進(jìn)食抑制，進(jìn)食與III期收縮同時(shí)發(fā)生時(shí)，胃動(dòng)素可出現(xiàn)暫時(shí)性增加。進(jìn)食脂類后血中胃動(dòng)素水平升高；糖類進(jìn)餐后無明顯變化。

胃動(dòng)素在消化間期呈周期性變化，有一種周期性肌電復(fù)合波(MMC)，可分為4個(gè)時(shí)相期，I期為靜止期，無肌電活動(dòng)；II期有少量不規(guī)則而較弱的收縮波；III期有密集而較強(qiáng)的動(dòng)作電位和收縮波；IV期為恢復(fù)期。有趣的是：胃的III期發(fā)生時(shí)，血漿MTL水平增加；而十二指腸的III期發(fā)生時(shí)，血漿MTL水平降低。最近研究，pH值在2.0～8.5不影響胃動(dòng)素的釋放。MTL的生理作用主要是促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，提高胃腸道、膽道、oddis括約肌的收縮力和張力。①在消化期，MOT呈周期性釋放，引起胃和上部小腸產(chǎn)生消化期MMCⅢ相并誘發(fā)胃強(qiáng)烈收縮和小腸明顯的分節(jié)運(yùn)動(dòng)^[3]。②促進(jìn)食管下擴(kuò)約肌的緊張性收縮以防止胃內(nèi)容物返流入食管并增強(qiáng)結(jié)腸和膽囊運(yùn)動(dòng)。③直接作用于消化道平滑肌上的受體引起平滑肌內(nèi)環(huán)-磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子從微粒體釋放出來，細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺濃度增加后可引起平滑肌收縮^[4]。MTL調(diào)節(jié)因素：胃腔內(nèi)刺激物(如堿性液、脂肪等) 、胃擴(kuò)張、迷走神經(jīng)興奮、蛙皮素(bombesin，BOM)等能刺激MOT釋放增加^[5]，而靜脈內(nèi)注射葡萄糖、氨基酸、胰多肽、生長(zhǎng)抑素則能抑制其釋放^[6]。

1.3 MTL的受體及激動(dòng)劑 1999年，F(xiàn)eighner等^[7]克隆并鑒定了一種和促生長(zhǎng)激素分泌激素受體有關(guān)的孤兒受體為胃動(dòng)素受體，并提出胃動(dòng)素受體至少有神經(jīng)元和平滑肌兩種不同的亞型。MTL-R1A(motilin-receptor 1A)為胃動(dòng)素受體，其包括GPR38-A和GPR38-B兩個(gè)亞體.GPR38定位于人類染色體13q14～21，GPR38-A為編碼412個(gè)氨基酸的多肽，含有GPC-R特征性的7個(gè)α-螺旋TM區(qū)域；GPR38-B為編碼386個(gè)氨基酸的多肽，含5個(gè)TM區(qū)域。MTL-R1A的cDNA是由GPR38 mRNA 901核苷酸與1 703核苷酸的位置拼接而成，全長(zhǎng)1 239 bp。其基因的具體調(diào)控機(jī)制尚不很清楚。紅霉素及其衍生物被認(rèn)為MTL-R1A的激動(dòng)劑，其應(yīng)用于治療胃輕癱已取得不錯(cuò)療效，但具體應(yīng)用于治療FD療效還不很清楚。

2 MTL與胃腸激素

Ghrelin是由28個(gè)氨基酸組成的小分子多肽，分子量是3 314。Ghrelin主要由胃的X /A樣細(xì)胞合成，原位雜交方法顯示，Ghrelin的mRNA存在于胃底泌酸腺的頸部和底部^[8]。Ghrelin受體是一種螺旋7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，分為Ia和Ib兩型，GHS的促GH分泌效應(yīng)是通過與Ia型GHS-R結(jié)合而發(fā)揮的。Ia型GHS-R的mRNA主要分布于下丘腦弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、漏斗核、海馬區(qū)及腺垂體。Ghreli能調(diào)節(jié)食欲，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)。但Ghrelin不能激活胃動(dòng)素受體。因此，我們認(rèn)為胃動(dòng)素和Ghrelin代表胃腸肽家族調(diào)節(jié)腦腸軸的各種功能。另外，MTL與生長(zhǎng)抑素(SS)，P物質(zhì)(SP)也有相關(guān)性。MTL主要促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空，而SS、SP則抑制胃腸運(yùn)動(dòng)。

3 胃動(dòng)素與胃腸動(dòng)力障礙疾病

研究表明MTL與胃腸動(dòng)力障礙密切相關(guān)，胃腸激素是影響胃腸動(dòng)力的重要因素，其MTL含量改變必然引起胃腸動(dòng)力障礙患者的胃腸動(dòng)力改變。有研究報(bào)道功能性消化不良(FD)患者胃排空延長(zhǎng)、收縮減弱或Ⅲ期收縮缺乏均與MTL分泌下降有關(guān).Van Lelyveld等^[9]研究表明，F(xiàn)D患者的慢性上腹部癥狀和胃功能缺乏相關(guān)性。Yogo K^[10-11]等研究表明，促胃動(dòng)素藥物能改善功能性消化不良，增加血漿MTL濃度，促胃動(dòng)素藥物甚至能取代一些促胃動(dòng)力藥物。Katagiri 等^[12]研究表明，依托必利相對(duì)于安慰劑組治療功能性消化不良能提高血漿MTL水平，繼而改善癥狀，說明血漿MTL水平降低與功能性消化不良有關(guān).Galligan 等^[13]研究表明，5-羥色胺受體阻滯劑能促進(jìn)胃排空及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，提高血漿MTL水平，進(jìn)而改善FD。Simren等^[14]研究發(fā)現(xiàn)，無論是消化間期還是餐后，腸易激綜合征(IBS)患者血漿MTL含量顯著高于健康對(duì)照組，而D-IBS和C-IBS患者組的MTL濃度差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，胃食管反流病(GERD)患者M(jìn)TL水平下降，而神經(jīng)降壓素(NT)水平增高，餐后膽囊收縮素(CCK)反應(yīng)受抑制。這些變化可使食管下括約肌(LESP)下降，胃排空減慢，促進(jìn)GERD的發(fā)生。在治療方面通過等級(jí)式運(yùn)動(dòng)可以升高血漿MTL濃度進(jìn)而提高LESP，通過對(duì)胃體電刺激提高LESP，但MTL水平并未同時(shí)升高^[15]。

4 總結(jié)

近幾年來，眾多學(xué)者對(duì)胃腸動(dòng)力功能障礙疾病的發(fā)病機(jī)制作了研究，但真正有突破的不多，機(jī)制的研究仍停留在消化道分泌、運(yùn)動(dòng)、感染、遺傳、感覺等方面。MTL作為一種新的胃腸激素，與多種疾病發(fā)病機(jī)制有關(guān)，已被絕大多數(shù)人接受。MTL的發(fā)現(xiàn)和胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制的闡明，給胃腸道疾病的診斷和治療開拓了新的研究方向，提供了極具潛力的應(yīng)用前景。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Lamia V，Rich A，Ma Z.Characterization of agonist-induced motilin receptor trafficking and its implications for tachyphylaxis.Mol Pharmacol，2006，1，69(1)：109-118.

[2] Palak JM.Complete identification of endocrine cells in the gastrointestinaltract using semithin sections to identify motilin cells in human and animal intestine.Gut，1995，16(2)：225-230.

[3] Konturek JW，Thor P，Maczka M，et al.Role of cholecystokininin the control of gastric emptying and secretory response to afatty meal in normal subjects and duodenal ulcer patients.Stand J Gastroenterol，1994，29(7)：583-590.

[4] Liu H，Zhu T，Ma Y.Effect of erythromycin on contractile response of uterine smooth muscle strips in non-pregnant rats.Pol J Pharmacol，2003，55(1)：57-62.

[5] Miller P，Trudel L，St-Pierre S，et al .Neural and muscular receptors for motilin in the rabbit.Colon.Peptides，2000，21：283.

[6] Miller P，Roy A，St-Pierre S，et al.Motilin receptors in the human antrum.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2000，278：18.

[7] Feighner SD，Tan CP，McKee KK，et al.Receptor for motilin identified in the human gastrointestinal system.Science，1999，284(5423)：2184-2188.

[8] KOJIMA M，HOSODA H，DATE Y，et al.Ghrelin is a growth-hormone releasing acylated peptide from stomach.Nature，1999，402：65.

[9] Van den Elzen BD，Bennink RJ，Holman R，et al.Impaired drinking capacity in patients with functional dyspepsia：intragastric distribution and distal stomach volum.Neurogastroenterol Motil，2007，19(12)：968-976.

[10] Yogo K，Onoma M，Ozaki M et al .Effects of Oral Mitemcinal (GM-611)，Erythromycin，EM-574 and Cisapride on Gastric Emptying in Conscious Rhesus Monkeys.Dig Dis Sic 2007，10；13.

[11] Ozaki K，Yogo K，Sudo H，et al.Effects of mitemcinal (GM-611)，an acid-resistant nonpeptide motilin receptor agonist on the gastrointestinal contractile activity in conscious dogs.Pharmacology.2007；79(4)：223-35.

[12] Kamerling IM，Van Haarst AD，Burggraaf J，et al.Motilin effects on the proximal stomach in patients with functional dyspepsia and healthy volunteers.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2003，284(5)：776-781.

[13] Galligan JJ，Vanner S.Basic and clinical pharmacology of new motility promoting agents.Neurogastroenterol Motil，2005，17(5)：643-653.

[14] Simren M，Bjornsson ES，Abrahamsson H.High interdi-gestive and postprandial motilin levels in patients withhe irritable bowel syndrome.Neurogastroenterol Motil.2005，17(1)：51-57.

[15] Xing J，F(xiàn)elsher J，et a.l Gastric electrical stimulation significantly increases canine lower esophageal sphincter pressure.Digestive Diseases and Sciences，2005，50 (8)：1481-1487.