流化制粒法制備速釋硝苯地平膠囊

申　樓　余楚欽　謝清春

【摘要】 目的 研究速釋硝苯地平膠囊的處方工藝，并考察其體外溶出度。方法 采用高速剪切攪拌將硝苯地平制成混懸液，用流化制粒法將水性藥液噴于輔料而制成顆粒，裝入膠囊，并對工藝進行驗證。結果 10 min時溶出約90%，比市售普通片劑高約23%。 結論 此工藝可行，方法簡單，可用于大生產。

【關鍵詞】 硝苯地平；速釋；流化制粒；粒度

Use fluidized-bed spray granulation to prepare immediate-release nifedipine capsules SHEN Lou，YU Chu-qin，XIE Qing-chun.Guangdong College of Pharmacy Drug Research Institute / Province of the new drug formulations Key Laboratory，Guangzhou，510006，China

【Abstract】 Objective To research the preparation technolog of the nifedipine immediate-release capsules and to study their drug release in vitro.Methods The granulation were prepared by Fluidized-bed spray granulation with nifedipine suspension which was prepared by high-speed shear mixing technique and were filled in capsule，Furthermore，to validate the technolog.Results The nifedipine immediate-release capsules dissolution achieved 90% in 10 minutes，which was greater than approximately 23% compared with the market ordinary tablet.Conclusion The technolog is feasible and simple and it can be available in large-scale production.

【Key words】 Nifedipine；Immediate-release；Fluidized-bed granulation；Size

硝苯地平(nifedipine，NF)是臨床上用于治療高血壓、心絞痛的首選藥^[1]。NF難溶于水，現有普通制劑存在起效時間慢、療效不理想等問題，而速釋制劑雖然對藥物的溶出有了改善，但大多通過制成固體分散體、微丸或微囊的形式制成^[2]，其工藝相對復雜，操作繁瑣，成本較高，且速釋效果不甚理想，這就限制了該藥物的進一步發展。筆者對硝苯地平制劑的工藝進行了改進，無需制成固體分散體、微丸或微囊等，而通過將NF的粒徑細化，并采用流化床制粒技術進行制粒，此工藝方法簡單，產品與市售普通片劑相比，溶出度亦有所提高。

1 儀器與試藥

STREA-流化床(瑞士NIRO-AEROMATIC)；BK型生物顯微鏡(重慶奧特光學儀器有限公司)；JTM-50AB型立式膠體磨(沈陽新光動力機械有限公司)；RCZ-8A型智能溶出試驗儀(天津大學無線電精密儀器廠)；UV-1601型紫外分光光度儀(日本島津公司)；Ultimate-300高效液相色譜儀(德國)。

硝苯地平(上海德勝集團安慶有限公司，批號：040401)；微晶纖維素(浙江湖州聯合化工有限公司)；善達-1500型(上海卡樂康包衣技術有限公司)；PVP-S630(浙江湖州展望藥業有限公司)；滑石粉(桂林桂廣滑石開發有限公司)；十二烷基硫酸鈉(廣州化學試劑廠)；市售樣品1(廣州某制藥股份有限公司，批號：200709002)；市售樣品2(廣東某藥業集團有限公司，批號：080604)；其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 制備工藝

2.1.1 含藥混懸液的制備 將硝苯地平20 g、PVP(S630)5 g、滑石粉0.5 g混合均勻，加入適量蒸餾水，攪拌均勻，置膠體磨料槽內，啟動膠體磨，保持物料于循環狀態下高速剪切攪拌約15 min，使硝苯地平粒度小于15 μm，取出藥液，備用。

2.1.2 含藥顆粒及速釋膠囊的制備 將善達90 g及微晶纖維素30 g分別過80目篩，混合均勻，置流化床物料槽內，于50℃、流化狀態下預熱約15 min，噴入上述含藥混懸液，再將含藥顆粒在55℃下干燥，控制水分為2%～4%，過篩，測含量，裝入3號膠囊，即得。制備工藝技術參數^[3]見表1。

2.2 硝苯地平粒度測定 取適量含藥混懸液，參照中國藥典2005版附錄IX E粒度和粒度分布測定法第一法(顯微鏡法)，測得硝苯地平的平均粒徑為12 μm，粒徑范圍為4～15 μm。結果表明，該平均粒徑明顯小于其原料藥的粒徑110 μm。

2.3 溶出度試驗

2.3.1 標準曲線的制定 精密稱取硝苯地平約12.5 mg，置25 ml量瓶中，加少量無水乙醇溶解，加0.25%十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，得500 mg/L母液，精密量取母液5 ml，加0.25%十二烷基硫酸鈉溶液50 ml分別稀釋成25、30、35、40、45、50 mg/L系列濃度溶液，于333 nm波長處測定吸光度，以吸光度(A)對濃度(C)回歸，得標準曲線方程：C=1.0482A+0.0579，R=0.999 5。

2.3.2 溶出度的測定 取硝苯地平膠囊，按中國藥典2005年版二部溶出度測定第二法^[4]，避光操作，以0.25%十二烷基硫酸鈉溶液900 ml為溶出介質，轉速為100轉/min，分別于10、20、30、40、60 min時取溶液5 ml，濾過，同時補充相同介質，取續濾液20 μl，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以蜂面積計算每粒膠囊的累積溶出百分率。對照樣品硝苯地平片的溶出度亦按上述相同方法測定。結果見圖1。

圖1 溶出度比較圖

2.4 工藝驗證試驗 按該處方工藝連續制備3批樣品，考察其體外溶出度，以驗證本處方工藝的重復性，結果表明，該處方工藝穩定可靠。結果見表2。

2.5 加速穩定性試驗 將上述3批樣品用棕色塑料瓶包裝，在溫度為(40±2)℃，相對濕度為(75±5)%條件下，放置3個月，并分別于第0、1、2、3個月取樣，檢查其外觀、內容物、含量及溶出度情況，均符合要求。結果見表3。

3 討論

藥物通過高速剪切攪拌，粒徑大大減小，使其總表面積增大，從而使藥物的溶解度增加，此外，高分子材料本身具有親水性，易潤濕，也可加速藥物溶出。

本方法使用流化制粒工藝，它直接將輔料與藥液分散成小霧滴并迅速蒸發而成顆粒，具有下列優點：成粒均勻，批間差異小；制備過程簡單快速，效率高；原料損失少，成本低；質量易控，易批量生產；全過程采用水性溶劑，對環境無污染，符合國家倡導的節能減排政策，在制藥化工行業具有參考價值，但在國內文獻中少見報道。

參 考 文 獻

[1] 劉少梅，張蜀，姚俏云 等.硝苯地平固體分散體的制備和溶出速率研究.廣東藥學院學報，2007，23(2)：148-150.

[2] 錢春梅，吳嬌芬，陳芳曉，等.硝苯地平固體分散體膠囊的制備.中國醫院藥學雜志，2005，25(6)：521-523.

[3] 余楚欽，申樓，林華慶 等.水性包衣制備雙嘧達莫緩釋微丸.藥品評價，2008，5(2)：83-85.

[4] 中國藥典委員會.中華人民共和國藥典二部.化學工業出版社，2005：705.