突觸長時程可塑性的動力模型

摘要:突觸長時程可塑性使突觸效能加強(長時程增強，LTP)或突觸效能減弱(長時程壓抑，LTD)是神經系統中潛在的學習和記憶。興奮神經元突觸的LTP和LTD是由突觸前和突觸后活動的精確定時所誘導。突觸長時程可塑性傳遞改變涉及許多復雜的過程;例如，突觸可塑性的兩種形式由不同時程的Ca2+進入突觸細胞誘導。我們給出了突觸可塑性的LTP和LTD合成的過程、動力學模型及突觸增強變化的預測模型，當用預測尖峰的不同頻率訓練和Poisson分布訓練時，將產生不同的突觸前和突觸后的平均電壓。

關鍵詞:學習;尖峰;時間依賴;可塑性

中圖分類號:TP183 文獻標識碼:A 文章編號:1009-3044(2009)15-3993-04

Dynamical Model of Long-term Synaptic Plasticity

SONG Shao-yun， YANG Yan-rong， MU Shi-guang

(Modern Information Technology Center， Yuxi Normal University， Yuxi 653100， China)

Abstract: Long-term synaptic plasticity leading to enhancement in synaptic efficacy (long-term potentiation，LTP) or decrease in synaptic efficacy (long-term depression，LTD) is widely regarded as underlying learning and memory in nervous systems. LTP and LTD at excitatory neuronal synapses are observed to be induced by precise timing of pre- and postsynaptic events. Modification of synaptic transmission in long-term plasticity is a complex process involving many pathways; for example， it is also known that both forms of synaptic plasticity can be induced by various time courses of Ca2+ introduction into the postsynaptic cell. We present a phenomenological description of a two-component process for synaptic plasticity and dynamical model。 We give model predictions for changes in synaptic strength when periodic spike trains of varying frequency and Poisson distributed spike trains with varying average frequency are presented pre- andpostsynaptically.

Key words: learning; spike time-dependent; plasticity

1 前言

在過去20年里，突觸長時程可塑性的研究取得了許多顯著的結果。基于學習和記憶的神經系統取得了極大的成功。據了解，從最近的實驗證明，突觸前和突觸后活動的時間對長時程增強(LTP)和長時程壓抑(LTD)是很重要的。阻止一系列復雜的生化過程初始化是在突觸活動之后短時間內進行的。LTP和LTD詳細過程的確定仍然是一個復雜和具有挑戰性的問題。對LTP或LTD來說N-甲基和D-天門冬氨酸(NMDA受體)受體是關鍵。在突觸后細胞中鈣離子濃度決定了NMDA受體的活動。突觸可塑性過程中突觸后活動與鈣離子濃度有關。溫和的活動產生LTD，而強烈的激活產生的LTP 。

本文提出了一個突觸可塑性的全動力模型，并引進了動態函數p(t)的和D(t)，它們與鈣離子濃度的任何生化成分沒有直接的關系。由此產生的活動依賴性突觸可塑性模型，在同樣的基礎上描述動作電位。盡管離子通道和電壓依賴數量龐大，同樣在神經元細胞中動力維持動態平衡也是復雜活動。

多年觀察表明，一個神經元突觸前和突觸后的暫時相關動作電位，能導致興奮性突觸連接增量的加強或削弱。我們用一個函數τ=tpost-tpre定量描述修改兩個阻止興奮性神經元突觸連接時間，一個突觸前和突觸后的阻止時間由tpre和 tpost誘發。

LTP和LTD活動的生物物理與Ca2+釋放進入細胞后的增強或減少有關，作為NMDA受體上的電壓門控Mg+由退化阻斷劑移動。我們的方法并不在于細胞組成的水平，相反我們找出兩個部分組成過程的每一部分的行動現象。通過對神經元之間的海馬興奮性突觸的谷氨酸修改的實驗得出:如果一個突觸前在時間tpre達到尖峰，并且突觸后尖峰在tpost時誘發，那么當τ=tpost-tpre是正數時突觸強度增量增加的百分比表現為:

其中 βD ≈ (1/33.7ms)。aP和aD是常數。

LTP和LTD可誘導突觸后動作電位。例如，一個退極化的突觸后細胞表現出突觸前動作電位，包括LTP。有趣的是，在突觸后細胞中引入不同時間的Ca2+濃度，可誘導LTP或LTD。LTP與迅速誘導高濃度的Ca2+有關，而LTD由低濃度Ca2+在較低頻率內誘導。這些實驗表明，在具有不同時間常數的突觸后細胞中合并了兩個過程。Malenka和nicoll也提出突觸后LTP/LTD過程的模型，圖1所示。

2 突觸可塑性的雙組件模型

根據Bi和Poo數據給出了突觸可塑性的兩個工作過程(圖1所示)，這兩個過程與突觸前和NMDA受體有關，并且符合動力學方程。合成了LTP或LTD兩個進程，它們的合成取決于它們之間的相對時間。我們通過P(t) 和 D(t)變量描述了這兩個過程。

我們模型中的P(t)由突觸前電壓Vpre(t)激活，而D(t)由突觸后電壓Vpost(t) 激活。通過這兩個變量互相競爭的蜂窩事件實現可塑性。

人們認為在EPSP之后突觸后的退出由突觸前活動誘導，導致開放的NMDA受體伴隨一個高通量鈣離子，而相反順序可能允許低濃度的鈣離子通過電壓門通道進一步涌入NMDA受體中。這些進程在 “空間平均”背后的動力必須由適當的反應動力學和非線性反應-擴散方程描述。

完成一套方程描述所需平均值遠遠超出了本文范圍。相反，我們希望能用一個相當簡單的定量表達式表達雙組件/時間尺度模型。我們的定量模型實現了LTP和LTD實驗，并與Bi 和 Poo的有一致的觀點，并提出了一種模型的推導或等效模型。

我們采用D(t)和P(t)來描述一階動力學方程:

如果函數f(V) 和 g(V)是典型的邏輯或S 形的函數，則當他們的參數從零上升并超過了某些起點值，則在每一個動態的程中這些驅動函數或輸入函數是一個簡化的詳細方法。P(t)是與時間常數(1/βP)有關的過程，而D(t)是與時間常數(1/βD)有關的過程。實驗結果表明，βP ≠ β它體現了兩個不同的時間尺度，這兩個時間常數是擴散和泄漏的一個粗粒進程，用于終止活動。 突觸前活動電壓以常規的方式釋放神經遞質，反過來又誘導突觸后P(t)的活動，其時間過程由時間常數βP-1決定。同樣，時間常數或D(t) 由不同的突觸后電壓誘導。

在突觸后細胞的參數中驅動函數f(V) 和 g(V)依賴于Ca2+濃度，如果突觸前或突觸后的電位沒有變化，這個Ca2+表達式的依賴性將允許我們的模型擴展到參考模型實驗中進行討論。

突觸強度延伸到突觸前和突觸后進程的聯合活動以非線性的屬性改變，在突觸強度變化的Δg(t)中為百分比，這種時間上的變化用如下的P(t) 和 D(t)表示:

其中η>1，γ>0與突觸連接強度成正比，因為這仍然是近似常數。我們研究了γ與g(t)成比例的情況，它包含了兩個進程之間的競爭，這兩個進程在參考模型中存在一定的關系。此外，需要P(t)和D(t)進程的運行來改變突觸的強度。孤立的P(t)活動或之后不久對D(t)的活動不會產生突觸強度的變化。 所謂“長”是由時間尺度βP-1和 βD-1決定的。

在動力學方程Δg(t)中P(t)和D(t)相互結合，如果tpre較小，則突觸前細胞的動作電位在tpost之前發生，突觸后反向活動在tpre時發生。當t=tpost時，P(t)的τ=tpost-tpre ，并且對η>1來說P(t)Dη(t)占主導地位，D(t)Pη(t)導致Δg提高，只有當突觸前或突觸后激活時P(t)和D(t)從零開始。如果τ=tpost-tpre<0將出現相反的效果，突觸強度g產生變化。

由于D(t)和P(t)的活動Δg為:

其中:在早期一段時間內Δg=0，即突觸強度從最初開始。由活動D(t) 或 P(t)設置積分的上限。

P(t)或D(t)激活動力學方程的一般解決辦法為:

從式子15，得到η=4。這些常量與Bi和Poo中的有微小差異，只適合指數分布的尾部。βP-1≈16.8ms、βD-1≈33.7ms。所有這些數值在誤差范圍之內(參看2和3)。

例如在17中時間常量誤差采用公式，得到βD-1=34±13ms和βP-1=17±9ms。

在已經給出范圍內找到最適合的η值范圍，在這個范圍內所有的η值有αP ≈ αD，顯然突觸前和突觸后脈沖的強度平等，并且對所有的η有βD-1≈ 3βP-1，總體強度γ與η有較大的不同幅度 。主要的不確定性在于從τ= 0附近來選擇更好的參數值。

在圖1(b)中我們有η=4、αP=αD、αP=1.22， γ=5.98×10-2， 3βP-1=12.3ms、βD-1=25.2ms。這些估計參數的主要不確定性來自該τ≈0 。

4 模型的使用預測

公式10和11提供了一種統一的觀點和一種預測結果的手段，介紹了不同突觸前和突觸后的細胞尖峰的訓練或其他波形。作為預測的一個例證，我們測試了定期和隨機峰值的有限序列。

用基本動力學方程訓練突觸前和突觸后的尖峰，LTP/LTD效應所產生的周期在一定的范圍。我們推出了兩項定期尖峰訓練，在相對時間tpost-tpre的突觸前和突觸后峰值，相互峰值分離的時間間隔為T。具有頻率為T-1(在10Hz， T=100ms;200 Hz， soT=5ms之間)的50對尖峰提交給了突觸。圖2為一個T的圖。當T= 100毫秒，或T-1 = 10 Hz，突觸前和突觸后的行動對是獨立的，在圖2中我們看到了50個重復過程。在20 Hz，我們看到大量相互作用對配對峰值的影響在50 Hz以上，在LTD消失時只觀察到增強。這一結果與在大鼠視覺皮層實驗結果中觀察到的神經元是驚人的一致。振蕩中出現的所有T是由于選擇了嚴格的突觸前和突觸后峰值的周期對。在200 Hz之下，到達突觸峰值訓練之前，看不到有影響，之后才真正的不再長時期影響突觸，在他們重疊的時候，只看得到LTP。如果我們增加峰對的數目，我們看到短暫的增強區域在增加。有趣的是在這些模擬中，如果我們選擇的轉移時間τ在尖峰之間，將導致獨立的個別LTD對。那么，當我們增加頻率超過某一閾值，只觀察的到LTP。

我們還研究了該模型的預測，給出的尖峰訓練具有不同均值ISI的相互峰間隔(ISIs)的泊松分布。在圖3中我們給出了均值超過500結果與50突觸前和50突觸后峰值的ISIs泊松分布。平均值ISI的間隔范圍從100ms到5 ms。

另一個問題是LTP和LTD關于常數衰變的依賴性。為了說明這一點，我們固定βD和不同比例的 βD/βP，以確定在LTP和LTD之間是否有分隔。在圖4中，我們將展示突觸強度Δg的變化，它是βD/βP的函數，并畫出了平均值Δg(τ)在[-100 ms， 100 ms]之間的圖形。

我們可以看到βP≈βD ，LTP和LTD的平均值起到開關的作用。這個結果是來自具有固定尖峰訓練的模擬，LTP/LTD呈現規則的50Hz突觸前和突觸后神經元。在βP ≈βD的交叉運動具有LTP或LTD不同時間尺度的結果。

5 具有BCM規則的可能連接

如果牽制突觸后細胞的電壓，那么D(t)迅速接近一個常數值D0，它將依賴于牽制電壓的等級。如果驅動函數g(·)的方程D(t)依賴于其他參數，如鈣離子的濃度，那么D0也依賴這些參數。D0為突觸后神經活動的指示。

如果突觸前電壓在峰值之上，并且突觸后細胞仍然牽制活動，那么其時間為(t-tpre)βP >>1。

圖4中，我們畫出了三個不同αP值D0活動的Δg牽制函數， 這顯示了具有抑制區域的BCM規則的特征，由增強的分離點并滑動到起點。

突觸前和突觸后細胞之間電壓情況給出了一個Δg的簡單規則。這兩種情況已經被由Wigstr?觟m等人實驗驗證。他們的結論是:兩個組件的模型可塑性預測的方式是一致的。

6 總結

峰值時間的依賴可塑性對我們認識大腦中學習和記憶信息的處理過程具有重要意義。其中最重要的方面是神經信息的編碼由精確的峰值時間決定，而不僅僅是峰值比例。最近在海馬新皮層片和培養神經元中的興奮性突觸的實驗表明，突觸前和突觸后動作電位的具體時間在突觸修改中起著關鍵的作用。在具有這種突觸的神經網絡中進行模擬，需要一個學習過程的動力學模型。在本文中，我們已經提出和研究了突觸可塑性的模型，重現與峰值時間依賴性相關可塑性實驗的證據，并且預測新動態特征。

由于突觸優勢的尖峰時間依賴修改，對真正神經回路的函數一定具有重要意義，我們預期我們建議的模型將證明對這種動態模擬和研究他們處理信息能力是有用的。

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