劉迎芳：政克禽流感病毒“核心”

秀　英

劉迎芳沒想到自己也會上新聞聯播，而且有那么多記者要采訪他。他的出名因為禽流感病毒。

挑戰禽流感病毒

今年冬春，全國多個省份報告人禽流感病例，截至1月31日24時，已確診8例人感染高致病性禽流感病例，其中5例死亡。這一數字比2008年全年僅有3例明顯增加。

流感病毒曾給人類帶來抹不去的傷痛，而禽流感很可能是一場新災難的源頭。有科學家甚至認為，每30—40年，流感將有一次“輪回”。自2003年以來，這一病毒造成了在禽類中歷史上最大和最嚴重的暴發。截至2008年12月16日，全球累計確診人感染HSNl禽流感病毒者有391例，其中247例死亡。

由于病毒的不斷變異，開發新型抗流感藥物成為各國極為迫切的重大課題，全球科學家都面臨著這一嚴峻挑戰。2005年末，國家自然科學基金委員會設立了題為“禽流感關鍵科學問題研究”的重大研究項目。

此時，回國不久的劉迎芳是中科院生物物理研究所大分子結構生物學研究中心的研究員，他領銜承擔了這項重大研究項目中的結構生物學研究課題，與別人一起開展禽流感病毒基因組蛋白結構生物學研究。

向RNA聚合酶發起攻擊

“我的研究團隊一開始就盯住了RNA聚合酶。”劉迎芳說。

流感病毒基因組含有8個RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質。其中，由PA、PBl和PB2等3個亞基組成的聚合酶復合體，是負責病毒基因組RNA復制以及病毒信使RNh轉錄的關鍵組分，是病毒的生命機器，它的很多機制一直沒有被揭示。同時由于它的高度保守性、低突變率，成為抗流感病毒藥物設計潛在的重要靶點。劉迎芳解釋說。

這個聚合酶中的每個亞基含有的氨基酸數都在700個以上，結構非常復雜，與此同時其功能又很強大，因而其構成及作用機制始終是一個難以揭開的謎。“雖然國外一些科學家努力了至少20年，但依然沒有結果。”但劉迎芳和他的團隊還是義無反顧的加入了這個行列。

以往研究認為，PB1是病毒RNA聚合酶的催化亞基，負責病毒RNA的復制及轉錄；PB2蛋白負責捕捉宿主細胞的mRNA分子用于自身mRNA轉錄，而PA在該復合體的功能一直沒有明確。

“我們以此為研究重點以及突破口。”劉迎芳說。在長達兩年多的埋頭苦干后，他們解析了禽流感病毒的PA蛋白羧基末端占PA蛋白全長2/3的片段和另一亞基PB1氨基端25肽復合體的精細蛋白質三維結構，分辨率達到2.9埃。該結構清晰顯示了PA與PB1多肽相互作用模式，該作用位點的氨基酸殘基在流感病毒中高度保守。他們還分析了PA在結合底物RNA上可能的作用。這是流感病毒聚合酶研究領域的重大突破性進展，為進一步揭示流感病毒聚合酶，特別是PA亞基的功能，以及廣譜抗流感(包括人流感和禽流感)藥物研發都具有深遠的意義。

攻克病毒“核心”

2008年7月9日的《自然》雜志在線發表了這一重要研究成果。

但是，因為他們只得到PA亞基的2/3而不是完整結構，同時也沒有揭示它到底能起到什么作用。此后，潛心研究PA亞基剩下的1/3氨基端的精細三維晶體結構，他的工作有了更多的緊迫感和使命感。

“結果很意外，它竟然具有和RNA酶相似的結構。”劉迎芳說，“進一步開展達數月的復雜、詳細的驗證試驗終于讓我們確信，我們首次揭示了禽流感病毒聚合酶的核酸內切酶活性位于PA蛋白亞基上，否定了以往報道的PB1亞基行使此項功能的推斷，揭示了PA亞基可以成為抗流感病毒藥物研發的一個重要靶標。”

另外，研究中還發現，一個短至僅含8個氨基酸的多肽就有可能阻斷PA與PBl的結合。“這意味著這一短肽可能成為潛在的抗流感病毒多肽藥物或者藥物設計前體。”劉迎芳斷定，這將是他們研究成果的重大意義之一。

“如果我設計一種化合物阻止它們結合，聚合酶復合體不能有效組裝，就會導致這個病毒機器失去活性，所以說這里是一個重要的藥物靶點。”劉迎芳耐心地對著圖紙講解。他辦公室冰箱上貼著一張三維圖，那個重要的藥物靶點蛋白結構很像一個兇狠動物的頭，嘴里還咬著一塊骨頭，他們最后據此將這一結構描繪成了一個龍頭的形狀，這個“龍頭”今后必將被賦予更深的含義，承載更多的希望。