腫瘤治療有哪些新進(jìn)展

目前，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，腫瘤患者的死亡率已經(jīng)有所下降。與此同時(shí)，腫瘤治療的方向正在從徹底殺滅癌細(xì)胞，向著既要提高療效，又要把藥物的副作用降至最低，從而提高患者生存質(zhì)量的方向悄然轉(zhuǎn)變。導(dǎo)致這一轉(zhuǎn)變的原因不僅是人們對(duì)腫瘤有了更深入的認(rèn)識(shí)，也得益于治療腫瘤新技術(shù)、新藥物、新方法的不斷涌現(xiàn)和應(yīng)用。那么，腫瘤在治療上主要有哪些新的進(jìn)展呢？

一、分子靶向治療異軍突起

總的來(lái)說(shuō)，分子靶向治療的出現(xiàn)與發(fā)展是腫瘤治療方向發(fā)生改變的主要原因。所謂分子靶向治療，是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及其受體、腫瘤血管形成和自殺基因等），從分子水平上來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性的生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。上個(gè)世紀(jì)90年代以來(lái)，大量的分子靶向藥物不斷上市并在臨床實(shí)踐中取得了顯著的療效，這不僅證明了分子靶向治療理論的科學(xué)性和可行性，也為廣大腫瘤患者帶來(lái)了福音。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，分子靶向藥物的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①它只針對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，故降低了藥物對(duì)人體正常細(xì)胞的殺傷力，同時(shí)也大大降低了患者的全身毒副反應(yīng)。②如果治療有效，患者可以長(zhǎng)期使用該類藥物。③它尤其適用于難以耐受或抗拒放療、化療，以及失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者。

在臨床上，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用并獲得較好療效的分子靶向藥物主要包括：

1.易瑞莎（吉非替尼）：該藥是一種口服的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，主要用于既往接受過(guò)鉑類和多西紫杉醇化療的患者，或者不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療。但臨床應(yīng)用表明，該藥更適用于不吸煙的東方女性肺腺癌患者。易瑞莎的主要毒副作用是可使患者出現(xiàn)消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹，但這些不適的癥狀均較易耐受。最新的研究證實(shí)，易瑞莎治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效與多西紫杉醇相似，但應(yīng)用易瑞莎的患者其腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了，生活質(zhì)量更高了，藥物的毒性處理費(fèi)用也降低了。此外，易瑞莎還可用于晚期非小細(xì)胞肺癌的維持治療和肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療，而且已取得了一定的療效。

2.特羅凱（厄洛替尼）：該藥也是一種口服的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，主要用于已嘗試過(guò)兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的三線治療。特羅凱最常見的副作用是可使患者出現(xiàn)皮疹和腹瀉。臨床研究證實(shí)，特羅凱有助于非小細(xì)胞肺癌患者延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量、控制病情進(jìn)展，而且它還突破了易瑞莎對(duì)患者的性別、是否吸煙、病理類型等臨床特征方面的限制。特羅凱除了能用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌外，還可與吉西他濱聯(lián)用作為局部晚期、無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療藥物。

3.赫賽汀（曲妥珠單抗）：該藥是一種針對(duì)c-erB-2原癌基因產(chǎn)物的人鼠嵌合單克隆抗體，主要適合治療c-erB-2呈中高度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。赫賽汀的近期副作用是可使患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹和心臟毒性反應(yīng)等，尤其在第一次輸注該藥時(shí)副作用最為明顯。赫賽汀的遠(yuǎn)期副作用是可使患者發(fā)生心功能紊亂。最新的研究認(rèn)為，赫賽汀在c-erB-2呈陽(yáng)性的乳腺癌患者各個(gè)階段的治療中均可發(fā)揮作用，而不僅僅局限于治療c-erB-2呈陽(yáng)性的晚期乳腺癌。此外，用于治療c-erB-2呈陽(yáng)性的乳腺癌的靶向藥物還有拉帕替尼等。研究表明，聯(lián)合使用拉帕替尼和抗腫瘤血管生成藥物阿瓦斯汀（貝伐單抗）或pazopanib可作為乳腺癌患者的一線治療方案，而單用阿瓦斯汀則可給c-erB-2呈陰性的乳腺癌患者帶來(lái)新的希望。

4.多吉美（索拉非尼）：該藥是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。它具有雙重的抗腫瘤作用：一方面可通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)通路直接抑制腫瘤的生長(zhǎng)；另一方面可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，從而間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。多吉美主要適合治療晚期腎細(xì)胞癌，其副作用是可使患者出現(xiàn)皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或有水皰等癥狀。最新的研究表明，多吉美對(duì)肝癌和黑色素瘤也有很好的療效。

5.格列衛(wèi)（伊馬替尼）：該藥是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要適合治療慢性粒細(xì)胞白血病（急變期、加速期和用干擾素治療失敗的慢性期）和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。格列衛(wèi)的毒副作用是可使患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、水腫(體液潴留)、肌肉痛性痙攣、疲勞、皮疹和頭痛等癥狀，但患者的這些癥狀一般都比較輕微。

6.美羅華（利妥昔單抗）：該藥是一種針對(duì)CD20的人鼠嵌合單克隆抗體，主要適合治療CD20呈陽(yáng)性的B淋巴細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤。美羅華的毒副作用是可使患者出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、皮疹、喉部痙攣、呼吸困難和低血壓等癥狀。但這些癥狀通常都不太嚴(yán)重，而且多出現(xiàn)在患者第一次輸注該藥時(shí)。

近年來(lái)，隨著包括上述藥物在內(nèi)的大量分子靶向藥物的出現(xiàn)和大規(guī)模臨床試驗(yàn)的開展，應(yīng)用分子靶向藥物，同時(shí)進(jìn)行化療已成為腫瘤治療的新方向，這兩種療法聯(lián)用已成為某些腫瘤患者的一線治療方案。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）在去年的年會(huì)上提出，愛(ài)必妥（西妥昔單抗）是一種lgG1單克隆抗體。該藥能與表皮生長(zhǎng)因子受體特異性結(jié)合，阻斷內(nèi)源性配體介導(dǎo)的表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)的傳導(dǎo)通路，從而可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。易瑞莎主要可治療肺腺癌，而愛(ài)必妥可使所有組織學(xué)為亞型的非小細(xì)胞肺癌（包括鱗癌和腺癌等）患者顯著地延長(zhǎng)生存期。這無(wú)疑給那些應(yīng)用易瑞莎治療無(wú)效的患者帶來(lái)了新的曙光。

不過(guò)，雖然分子靶向藥物在臨床上取得了顯著的療效，但由于其價(jià)格昂貴，目前尚難以得到廣泛的應(yīng)用。

二、個(gè)體化治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨

事實(shí)上，并不是所有應(yīng)用分子靶向藥物的腫瘤患者都能取得療效，因?yàn)榉肿影邢蛩幬锏膽?yīng)用非常講求個(gè)體化，也就是說(shuō)，分子靶向藥物通常只“青睞”于某種特定的腫瘤。如果患者的腫瘤細(xì)胞不具有某種分子特征，那就不必花大量的經(jīng)費(fèi)使用那些無(wú)法帶來(lái)療效的分子靶向藥物。

易瑞莎的問(wèn)世曾經(jīng)一度讓人們認(rèn)為攻克非小細(xì)胞肺癌的時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。但遺憾的是，該藥的療效呈現(xiàn)出明顯的人種差異。亞洲不吸煙的女性肺腺癌患者接受易瑞莎治療的效果非常顯著，其整體生存率和緩解率要明顯優(yōu)于其他患者。而臨床上在對(duì)愛(ài)必妥進(jìn)行研究時(shí)選擇的對(duì)象是表皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)呈陽(yáng)性的患者。在對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行研究的過(guò)程中，這是第一次將腫瘤標(biāo)志物作為篩選患者必要條件的臨床試驗(yàn)，也真正符合了靶向藥物需要針對(duì)靶向人群的原則。

乳腺癌術(shù)后患者應(yīng)該定期檢測(cè)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和c-erB-2等3項(xiàng)指標(biāo)。檢測(cè)前兩項(xiàng)指標(biāo)有助于判斷患者的預(yù)后和決定其是否需要進(jìn)行內(nèi)分泌治療，而檢測(cè)c-erB-2則有助于判斷患者是不是屬于應(yīng)用赫賽汀或拉帕替尼進(jìn)行治療的優(yōu)勢(shì)人群。如果患者的c-erB-2表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性，就可能從應(yīng)用赫賽汀或拉帕替尼的治療中受益，反之，應(yīng)該考慮改用其他的藥物（如阿瓦斯汀等）進(jìn)行治療。

在慢性粒細(xì)胞白血病患者中，只有Ph染色體呈陽(yáng)性的患者才是適合應(yīng)用格列衛(wèi)進(jìn)行治療的優(yōu)勢(shì)人群。Ph染色體由9號(hào)和22號(hào)染色體易位形成，它能導(dǎo)致bcr-abl蛋白的酪氨酸激酶的活性持續(xù)升高，這也正是慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)。Ph染色體呈陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病患者應(yīng)用格列衛(wèi)進(jìn)行治療可以明顯地使病情得到緩解。胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)各種化療藥物均不敏感，因此，病變部位太廣或不能實(shí)施手術(shù)的該病患者只能應(yīng)用格列衛(wèi)進(jìn)行治療，這一點(diǎn)已經(jīng)得到全球的公認(rèn)。但胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤患者在應(yīng)用格列衛(wèi)進(jìn)行治療前一定要應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)c-Kit，因?yàn)橹挥衏-Kit呈陽(yáng)性的患者才是適合應(yīng)用該藥進(jìn)行治療的優(yōu)勢(shì)人群中的一員。

彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤患者通常不能接受手術(shù)治療，只能以化療為主。但該病患者往往一做化療就有效，化療一停病情就很快復(fù)發(fā)。而且由于其身體多處都會(huì)受到損害，最終將不能耐受化療。但CB20呈陽(yáng)性的彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤患者在進(jìn)行化療的同時(shí)，若能聯(lián)合應(yīng)用美羅華進(jìn)行治療，其治療的有效率可達(dá)到70%～90%。

表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體類藥物是目前應(yīng)用相當(dāng)廣泛的一種治療大腸癌的藥物。比利時(shí)的研究人員指出，30%～45%的大腸癌患者其腫瘤細(xì)胞中都存在突變基因KRAS，這些患者在應(yīng)用單克隆抗體類藥物進(jìn)行治療和同時(shí)進(jìn)行化療的協(xié)同治療中受益的比例顯著低于那些KRAS基因表達(dá)正常的患者。目前，新的基因檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)可以迅速檢測(cè)出患者KRAS基因的表達(dá)類型。研究者表示，這對(duì)于大腸癌甚至其他腫瘤患者的個(gè)性化治療有著重要的意義。

三、維持治療方興未艾

在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，晚期腫瘤患者都要先接受4～6個(gè)周期的化療（也叫一線化療），之后便進(jìn)入定期復(fù)查階段。一旦患者的病情復(fù)發(fā)，再更換化療方案（也叫二線化療）。從一線化療到二線化療中間這段時(shí)間，有時(shí)很短，有時(shí)較長(zhǎng)，但患者在這期間通常會(huì)處于一種被動(dòng)地等待腫瘤復(fù)發(fā)的狀態(tài)，容易產(chǎn)生“等死”的恐懼感，因而生存質(zhì)量較低。現(xiàn)在人們正在探索如何讓這些患者在中間這段時(shí)間內(nèi)使用單抗類分子靶向藥物來(lái)控制病情，以延長(zhǎng)其生命。臨床上將這種治療模式叫做維持治療。

維持治療是新出現(xiàn)的一種治療腫瘤的方法，它主要借鑒于血液腫瘤治療的成功模式，并得益于單抗類分子靶向藥物的出現(xiàn)。維持治療所選擇的藥物必須同時(shí)具有有效、低毒和應(yīng)用方便等特點(diǎn)。傳統(tǒng)的化療藥物以及近10年來(lái)在臨床上廣泛應(yīng)用的一些化療藥物（如多西紫杉醇和吉西他濱等），都由于毒副作用較大而不適用于腫瘤患者的維持治療。而單抗類分子靶向藥物由于毒副作用較小，因而適用于腫瘤患者的維持治療。目前認(rèn)為，腫瘤患者可以先接受靶向治療（或聯(lián)合化療），之后再用低毒的單抗類分子靶向藥物進(jìn)行維持治療，直到病情無(wú)法控制為止。實(shí)踐證明，腫瘤患者進(jìn)行維持治療后，可使臨床癥狀得到控制，并能弱化原來(lái)那種“等死”感。這樣不僅生活質(zhì)量得到了提高，而且還延長(zhǎng)了生存期。■

本欄目編輯/龐毓文