抗戰爆發后,周恩來先后任中央革命軍事委員會副主席,兼長江局副書記、中共中央代表團負責人,領導除西北以外國民黨統治區的黨的工作,在實際工作中消除王明“右”傾投降主義錯誤的影響,在武漢外圍積極部署抗日游擊戰爭,為李先念的南下和后來新四軍第五師的發展創造了條件。李先念稱“他這一時期的工作是正確的”。
解放戰爭時期,周恩來任中共中央書記處書記、中央革命軍事委員會副主席。1946年5月,周恩來親赴宣化店。挫敗國民黨軍的進攻陰謀,為中原軍區贏得寶貴時間。并告誡李先念:“一定要設法用槍桿子突圍出去!”
中華人民共和國成立后,他一直擔任政府總理,李先念作為副總理,與其共事22年,協助他管理共和國的經濟,是他的得力助手。李先念說:“中國共產黨確實因為有周恩來同志而增添了光榮,中國人民確實因為有周恩來同志而增添了自豪感。”