重組人腦利鈉肽聯合多巴胺對老年慢性心力衰竭患者心功能及血清炎癥因子的影響

游 巍，錢 峰（.北京老年醫院藥劑科，北京 00095；.國防大學醫院藥劑科，北京 0009）

·臨床評價·

重組人腦利鈉肽聯合多巴胺對老年慢性心力衰竭患者心功能及血清炎癥因子的影響

游 巍1，錢 峰2（1.北京老年醫院藥劑科，北京 100095；2.國防大學醫院藥劑科，北京 100091）

目的：探討重組人腦利鈉肽（rhBNP）聯合多巴胺對老年慢性心力衰竭（CHF）患者的療效，及對心功能和血清炎癥因子的影響。方法：90例CHF患者隨機分為兩組，每組45例，在常規治療的基礎上，對照組應用硝酸甘油聯合多巴胺治療，觀察組應用rhBNP聯合多巴胺治療。比較兩組臨床療效、心功能及血清炎癥因子的改善情況。結果：觀察組總有效率為95.3%，對照組78.6%，兩組差異具有統計學意義（χ2= 5.308，P＜ 0.05）。治療后，觀察組LVEF、CI較對照組升高更為顯著（P＜0.05）。觀察組CRP、IL-6較對照組明顯降低（P＜ 0.05），IL-10則明顯升高（P＜ 0.05）。結論：重組人腦利鈉肽聯合多巴胺治療老年CHF短期療效顯著，有利于改善心功能，降低血清炎癥因子。

慢性心力衰竭；重組人腦利鈉肽；多巴胺；炎癥因子

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是指心臟結構或功能性疾病導致的心臟排血不能滿足組織代謝所需的一組臨床綜合征。CHF是多種心血管疾病發展的終末階段，具有較高的發病率、致殘率、致死率，已成為心血管疾病患者的主要死亡原因[1]。老年患者因器官功能退化，合并基礎疾病較多，對疾病抵抗力和對藥物的反應下降等原因，其出現CHF后常病情兇險，需及時采取有效的治療措施。重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是利用基因重組技術合成的一種類激素樣多肽物質，在急性期心力衰竭中療效得到了廣泛認可。近年來研究顯示[2]，rhBNP對慢性心衰急性發作患者同樣有效，但其機制多集中在調節交感神經和腎素活性方面，對炎癥因子的研究較少。因此，本課題組研究了rhBNP聯合多巴胺治療CHF的療效及對血清炎癥因子的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究經院倫理委員會論證通過，患者或家屬簽署知情同意后實施。選取2014年7月至2016年12月期間于我院心血管內科住院治療的老年CHF患者，根據納入與排除標準，共納入90例患者。應用隨機數字表法，將其隨機分為兩組，每組45例。觀察組：男性26例，女性19例，年齡61 ～ 85歲，平均（67.25±6.82）歲，病程3 ～ 22年，平均（10.72±4.50）年，急性加重2 ～ 20 d，平均（7.15±3.32） d，紐約心臟病學會（NYHA）分級Ⅲ級22例，Ⅳ級23例，BNP平均為（1 385.4±427.8） pg·mL-1，原發病為冠心病26例，風心病10例，心肌病6例，瓣膜病3例；對照組：男性24例，女性21例，年齡60 ～ 86歲，平均（68.12±6.57）歲，病程4 ～ 21年，平均（10.35±4.92）年，急性加重2 ～ 21 d，平均（7.64±3.45） d，NYHA Ⅲ級24例，Ⅳ級21例，BNP平均為（1 437.5±389.3） pg·mL-1，原發病為冠心病28例，風心病9例，心肌病6例，瓣膜病2例。兩組患者在性別、年齡、病程、急性加重時間、NYHA分級、BNP及原發病等方面的差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準CHF的診斷參照2014年的中國心力衰竭診斷和治療指南[3]，并選擇射血分數降低（＜ 50%）的CHF患者，年齡≥60歲，按照NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級者。

1.2.2 排除標準1）急性左心衰或射血分數保留的慢性心衰患者；2）急性心肌梗死、肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病、縮窄性心包炎、重度脈瓣狹窄、先天性心臟病患者；3）收縮壓＜ 90 mm Hg、心源性休克或血流動力學不穩定者；4）慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞等肺部病變導致的呼吸困難患者；5）嚴重肝腎功能不全、腫瘤或精神疾病患者；6）對研究所用藥物過敏或存在其他使用禁忌者。

1.3 治療方法

首先，兩組患者均給予常規治療方法，包括臥床休息、吸氧、限鹽限水、維持內環境平衡，避免使用損害心肌藥物，合并肺部感染者，積極抗感染治療；應用袢利尿劑、螺內酯利尿，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）改善心室重塑，β受體阻滯劑控制心室率；必要時加用洋地黃增強心肌收縮力，硝酸酯類改善心絞痛癥狀，他汀類調脂穩定斑塊等。在此基礎上，對照組給予硝酸甘油（北京益民藥業有限公司，國藥準字H11020289，10 μg·min-1起）聯合多巴胺（江蘇亞邦強生藥業有限公司，國藥準字H32023366，2 μg·kg-1·min-1）泵點，并根據血壓情況，調整硝酸甘油用量；觀察組給予rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033）1.5 μg·kg-1靜脈注射，然后以0.007 5 ～ 0.010 μg·kg-1·min-1的速度泵點，聯合多巴胺（2 μg·kg-1·min-1）泵點，根據血壓情況調整rhBNP用量。兩組患者均泵點72 h后停藥。繼續治療滿7 d后對以下指標進行評價。

1.4 觀察指標

1）臨床療效的評價：顯效：胸悶、氣短、呼吸困難等臨床癥狀明顯緩解，NYHA分級改善2級及以上；有效：臨床癥狀部分緩解，NYHA分級改善1級；無效：癥狀未見明顯減輕，NYHA分級未見明顯改善或加重，或患者死亡。總有效率 =（顯效+有效）/總例數×100%。2）心功能的比較：分別于入院當天及治療7 d后行心臟超聲檢查，比較兩組患者左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、心臟指數（CI）的變化情況。3）血清炎癥因子的比較：分別于治療前及治療7 d后，采取清晨空腹靜脈血，比較C反應蛋白（CRP）及IL-6、IL-10的變化情況。CRP測定采用免疫比濁法，IL-6、IL-10的測定采用酶聯免疫吸附法（ELISA），試劑盒購自杭州聯科生物技術股份有限公司。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件包進行處理，計量資料采用（均數±標準差）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，均以P＜ 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組2例患者出現病情變化轉院治療，余43例完成研究，其中顯效28例，有效13例，總有效率95.3%；對照組1例患者出現病情變化自動出院，2例中途加用rhBNP治療退出研究，余42例患者完成研究，其中顯效19例，有效14例，總有效率78.6%。兩組臨床療效的差異具有統計學意義（χ2= 5.308，P= 0.021），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients

2.2 心功能

治療前，兩組患者LVEF、CI的差異均無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，觀察組LVEF、CI均較對照組明顯升高，且LVEF、CI的差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后LVEDD的差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者心功能指標的變化情況Tab 2 The change of cardiac function index between the two groups

2.3 血清炎癥因子

治療前，兩組患者CRP、IL-6及IL-10的差異無統計學意義（P＞ 0.05）；治療后，與對照組相比，觀察組患者的CRP、IL-6明顯下降（P＜ 0.05），IL-10明顯上升（P＜ 0.05），且CRP、IL-6和IL-10的差異具有統計學意義（P＜ 0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子的變化情況Tab 3 The change of serum inf l ammatory factors between the two groups

2.4 不良反應

觀察組出現低血壓2例，惡心嘔吐1例，頭痛1例，不良反應發生率為9.3%（4/43）；對照組出現低血壓1例，頭痛2例，不良反應發生率為7.1%（3/42）。兩組不良反應發生率的差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

3 討論

BNP是由32個氨基酸構成的一種多肽類循環激素，主要由心室肌細胞合成、分泌，具有利鈉、排水、擴張血管等作用。當出現心肌損傷或心功能不全時，心室壁張力增加，BNP代償性分泌增加，但此時的BNP降解加快、生理效應減低，內源性BNP常無法完全代償機體需要，需外源性補充BNP以糾正這一失衡[4]。rhBNP是利用重組技術從大腸桿菌中提取的一種多肽，具有與內源性BNP相同的氨基酸序列，可模擬BNP的生理作用。由于rhBNP沒有正性肌力作用，其不會增加心肌耗氧量。

硝酸甘油為硝酸鹽類藥物，通過與血管平滑肌上的硝酸酯受體結合，起到擴張動靜脈，降低回心血量和外周血管阻力作用，從而降低心臟前后負荷，改善心功能。多巴胺為去甲腎上腺素前體，其作用隨劑量改變而不同，小劑量時作用于多巴胺受體，使腎血管擴張、腎血流量增加，利于水鈉排泄；中等劑量時，作用于心臟β1受體，使心肌收縮力增強，此時不影響外周血管阻力，起到增加心輸出量，改善冠脈血流等作用。本研究采用2 μg·kg-1·min-1的速度泵點，屬于中小劑量，可同時起到強心、利尿的作用。多巴胺與硝酸甘油聯用，具有良好的協同作用，對于CHF具有良好的療效[5]。

本研究中，以硝酸甘油聯合多巴胺為對照，觀察rhBNP聯合多巴胺的治療效果，結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，LVEF及CI改善也優于對照組，提示rhBNP聯合多巴胺更有利于CHF的治療。分析原因，可能是外源性補充的rhBNP模擬了BNP的生理作用，其通過與特異性受體結合，引起細胞內環磷鳥苷（cGMP）濃度升高，起到擴張全身動靜脈，降低心臟前后負荷作用；同時，還可抑制醛固酮系統和交感神經的活性，增加水鈉排泄，提高心輸出量。但兩組治療前后的左室舒張末期內徑均未見明顯變化，考慮與CHF患者心室重塑有關，短期用藥不會對其有顯著改善作用。

炎癥細胞因子在調控生理平衡方面具有重要作用，CHF患者存在促炎因子的過度激活，抗炎因子相對不足。CRP為最早報道的炎癥因子，反應了機體的整體炎性狀態，可刺激其他炎性細胞因子（如IL-6、白細胞趨化因子等）的釋放，并抑制一氧化氮的合成，造成血管內皮功能紊亂，促進心室重塑[6]。IL-6在炎癥反應中起著核心調節作用，可增強中性粒細胞的黏附、釋放，直接損傷心肌細胞，抑制心肌細胞的收縮藕聯反應，并誘導肝細胞產生纖維蛋白原，參與血栓形成和CHF進展[7]。IL-10為一種抗炎細胞因子，具有抑制IL-6、腫瘤壞死因子α活性等作用。Iskandar等[8]研究證實，IL-10在心室重塑及CHF發展過程中發揮了重要作用。

本研究結果表明，兩組患者治療后促炎因子CRP、IL-6均降低，抗炎因子IL-10升高，但觀察組改善更為明顯。Song等[9]研究顯示，rhBNP可能是通過上調抗氧化酶活性及抑制NF-κB活性，調節炎癥因子水平而發揮保護作用。有研究[10]表明rhBNP能夠抑制CHF患者過度釋放IL-6等炎癥介質，從而減輕對心肌細胞的毒性作用，減輕CHF患者的心室重構。結合以上國內外研究，我們認為rhBNP聯合多巴胺更有利于降低CHF患者血清炎癥因子。此外，也有一些研究認為rhBNP對CHF患者作用有限。一項meta分析顯示[11]，rhBNP與硝酸甘油對CHF患者的死亡率及病情緩解率基本相同。國內張霞等[12]研究顯示，rhBNP雖然能短期改善CHF患者癥狀，但不利于抑制心肌炎癥和纖維化，可能對CHF患者長期預后不利。

綜上所述，本研究結果提示rhBNP聯合多巴胺治療老年CHF患者短期療效顯著，有利于改善患者心功能，降低血清炎癥因子，但有關rhBNP的長期療效仍有待進一步研究。

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《中國藥物應用與監測》雜志2017年征訂啟事

《中國藥物應用與監測》雜志是國內外公開發行的藥學類學術性期刊，主要報道范圍包括藥物在臨床研究與應用中的療效、安全性及經濟學評價，藥理毒理學研究，藥物代謝動力學及生物利用度研究等，主要欄目有專家論壇、臨床評價、實驗研究、臨床藥師園地、不良反應監測、藥物利用分析、藥學進展、案例分析等。本刊為中國科技核心期刊（中國科技論文統計源期刊）。

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Effects of recombinant human brain natriuretic peptide combined with dopamine on cardiac function and serum inf l ammatory factors in elderly patients with chronic heart failure

YOU Wei1, QIAN Feng2(1. Pharmacy Department of Beijing Geriatric Hospital, Beijing 100095, China; 2. Department of Pharmacy, The National Defense University Hospital, Beijing 100091, China)

Objective:To investigate the effects of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) combined with dopamine in elderly patients with chronic heart failure (CHF), and its effects on cardiac function and serum inflammatory factors.Methods:A total of 90 patients with CHF were randomly divided into two groups, with 45 cases in each group. In addition to conventional treatment, the control group was treated with nitroglycerin and dopamine, while the observation group was treated with rhBNP combined with dopamine. The clinical efficacy, cardiac function and serum inflammatory factors were compared between the two groups after the treatments.Results:The difference in total effective rate was statistically significant (95.3% in observation group and 78.6% in control group, respectively; χ2= 5.308,P＜ 0.05). After the treatment, the LVEF and CI in the observation group were significantly higher than those in the control group (P＜ 0.05). The levels of CRP and IL-6 in the observation group were significantly lower than those in the control group (P＜ 0.05), while IL-10 was higher in the observation group (P＜ 0.05).Conclusion:Recombinant human brain natriuretic peptide combined with dopamine may exert an excellent short-term effect in elderly CHF patients. It helps to improve heart function and reduce serum inf l ammatory factors.

Chronic heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Dopamine; Inf l ammatory factor

R969.4

A

1672 – 8157(2017)04 – 0197 – 04

2017-04-12

2017-06-13）

北京市屬醫院科研培育計劃項目（PX2016064）

游巍，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：wyou78@163.com