禽流感疑似“有限人傳人”

不必恐慌，不可不防

整整四個(gè)多月過去，江蘇省南京市父子感染高致病性（H5N1）禽流感事件仍然是一團(tuán)迷霧（相關(guān)報(bào)道見《財(cái)經(jīng)》2007年第26期“江蘇人禽流感之源懸念”）；而關(guān)于這個(gè)事件的定性，近期又掀起了新的波瀾。

2008年4月8日，中國疾病預(yù)防控制中心（下稱中國疾控中心）主任王宇及其同事在國際著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表論文，題為“H5N1病毒在中國很可能是有限人傳人”（probable limited person-to-person transmission）。文中指出：“我們相信，父親陸偉在醫(yī)院看護(hù)期間，首發(fā)病例（兒子陸侃）將H5N1病毒傳給了他的父親。”這也是中國學(xué)術(shù)界首次公開承認(rèn)中國內(nèi)地很可能已經(jīng)出現(xiàn)了禽流感的有限人際傳播。

文章稱，陸偉在兒子入院后的前三天，在病床前與兒子有過未采取保護(hù)措施的長時(shí)間接觸；而這位父親沒有接觸過活禽，或通過其他傳播途徑接觸到H5N1病毒。因此，“父親陸偉可能因?yàn)樵诳醋o(hù)首發(fā)病例期間，密切接觸患者和其污染物而感染。”

由于兩個(gè)病例攜帶病毒的基因序列幾乎完全一樣，可能的解釋是兒子將病毒傳給了父親，或者父子倆暴露于同一個(gè)傳染源；而實(shí)際上，研究人員并未發(fā)現(xiàn)父子倆暴露于同一個(gè)傳染源的證據(jù)。

鑒于疾控中心作為衛(wèi)生部直屬的國家級(jí)醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)的特殊身份，這一觀點(diǎn)自然引起了眾多媒體的廣泛關(guān)注。

不過，4月11日，衛(wèi)生部新聞發(fā)言人毛群安在一次例行新聞發(fā)布會(huì)上仍然堅(jiān)持認(rèn)為，從兩病例呼吸道標(biāo)本中分離的兩株病毒基因序列的所有關(guān)鍵位點(diǎn)，仍是禽源的，“沒有發(fā)現(xiàn)人傳人的流行病學(xué)和生物學(xué)的確切證據(jù)”。

世界衛(wèi)生組織駐華代表韓卓升(Hans Troedsson)博士在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)表示，嚴(yán)格意義上來說，中國衛(wèi)生部的說法沒有錯(cuò)；但他也提醒說，另一方面，《柳葉刀》發(fā)表的這一論文也表明，中國很可能已經(jīng)出現(xiàn)了“有限的、非持續(xù)性的禽流感人際傳播”。

“有限人傳人”圖景

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，自2003年11月至2008年4月17日，全球已有14個(gè)國家確認(rèn)381人感染了高致病性的H5N1禽流感病毒，其中240人死亡。

這當(dāng)中，大多數(shù)的病例屬于單個(gè)病例，但約有四分之一的病例是以兩個(gè)或更多患者的聚集形式發(fā)生。統(tǒng)計(jì)顯示，從2004年1月至今，在越南、泰國、巴基斯坦等國家的一些家庭聚集性病例中，都可能發(fā)生了有限的人際傳播；在這些病例中，病毒從首發(fā)病例傳到其密切接觸者之后，不再繼續(xù)往下傳播。

惟一的例外是在2006年5月，印度尼西亞北蘇門答臘省卡羅縣的一個(gè)農(nóng)村家庭中，先后有八位成員感染禽流感。其中，最早發(fā)病的女患者將病毒傳給一位侄子之后，這位侄子又將病毒傳給其父親，也就是那位女患者的弟弟。

在中國，之前也發(fā)生過不止一起疑似人傳人的病例。

據(jù)香港大學(xué)微生物學(xué)系教授管軼介紹，1997年香港爆發(fā)人禽流感時(shí)，兩名醫(yī)護(hù)人員在沒有采取保護(hù)措施的情況下，密切接觸人禽流感患者而出現(xiàn)輕微癥狀；后來的檢測表明，這兩名醫(yī)護(hù)人員的禽流感病毒血清抗體呈陽性。

2003年1月24日，香港一個(gè)高姓家庭的母親和四個(gè)孩子回老家福建平潭過春節(jié)。三天后，八歲女兒出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀。2月3日，小姑娘病情加重，被送到縣醫(yī)院兒科病房，次日上午即停止呼吸。

1月30日，在香港做工的父親也回到老家。2月7日，父親亦出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。2月8日，一家人返回香港后，小姑娘的哥哥也發(fā)病。檢測結(jié)果表明，父子倆均感染了H5N1禽流感病毒，此后父親不幸去世。

雖然小姑娘一家在平潭過春節(jié)時(shí)住在外公家，外公家和鄰居家均散養(yǎng)有雞，但當(dāng)?shù)剞r(nóng)業(yè)部門表示，未發(fā)現(xiàn)有雞鴨感染禽流感病毒。管軼教授對《財(cái)經(jīng)》記者表示，更大的可能性，是“小姑娘將病毒傳給了她的父親和哥哥”。

但是，遺憾的是，由于未及時(shí)采集小姑娘的血清標(biāo)本，有關(guān)這起家庭聚集性病例的來龍去脈，只能成為一樁無頭公案。

在中國內(nèi)地，最引人關(guān)注的疑似有限人傳人案例，莫過于《財(cái)經(jīng)》率先披露的賀茵之死（參見《財(cái)經(jīng)》2005年第22期“賀茵之死”）。

2005年10月17日，湖南省湘潭縣射埠鎮(zhèn)12歲女童賀茵被診斷為死于不明原因的肺炎。當(dāng)天，九歲的弟弟賀俊堯也住進(jìn)了醫(yī)院，幾經(jīng)周折之后被診斷為H5N1禽流感病例。但姐姐賀茵的尸體在去世當(dāng)天即被火化，未采集標(biāo)本，已經(jīng)不可能被判定為禽流感病例。

后來，中國疾控中心應(yīng)急辦主任楊維中及其同事在2006年1月《柳葉刀》雜志發(fā)表論文稱，這起家庭聚集性病例中，更大的可能是姐弟倆都被其家養(yǎng)的死禽感染，而不是姐姐傳給了弟弟。不過，這篇論文也并未明確排除賀茵將病毒傳給弟弟的可能性。

此外，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長顧江教授的研究團(tuán)隊(duì)，還首次發(fā)現(xiàn)禽流感病毒可以從母親傳給胎兒。

2005年11月10日，安徽樅陽縣24歲的周毛婭死于禽流感時(shí)，腹中懷有四個(gè)多月的胎兒。這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的尸檢病理研究表明，胎兒也被感染了H5N1禽流感病毒。顧江教授對《財(cái)經(jīng)》記者表示，目前世界上共有六位孕婦感染禽流感，只有他和同事對感染禽流感的懷孕婦女和腹中胎兒進(jìn)行了尸體解剖。

這一刊登于2007年9月《柳葉刀》雜志的研究，證明了禽流感病毒具有人傳人的能力。因?yàn)樘弘m然不是通常意義上的人，但其出生后就是一個(gè)與母親不同的人，而且四個(gè)月的胎兒生下來已經(jīng)可以存活。

今年1月，世界衛(wèi)生組織一個(gè)專家組在美國《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的人禽流感最新研究報(bào)告也指出，“在一些與重癥患者有過未采取保護(hù)措施的密切接觸案例中，可能發(fā)生了有限的、非持續(xù)性的人際傳播。” 很顯然，有限的人際傳播早已發(fā)生，這是各國決策者在應(yīng)對禽流感時(shí)無法回避的一個(gè)基本事實(shí)。

“警報(bào)”是否需要升級(jí)？

近年來，世界衛(wèi)生組織一直擔(dān)心禽流感病毒發(fā)生變異，獲得人傳人的能力，從而最終釀成全球大流感。

不過，這種人傳人的能力必須可以持續(xù)，才有可能從家庭走向社會(huì)，由家庭聚集性疫情演變?yōu)樯鐓^(qū)聚集性疫情，從而引發(fā)全球大流感。

而中國疾控中心辦公室給《財(cái)經(jīng)》記者提供的材料顯示，從陸家父子呼吸道標(biāo)本中分離的兩株病毒基，并沒有出現(xiàn)可以導(dǎo)致持續(xù)的人間傳播的基因變異，即“尚不具備持續(xù)的人傳人的生物學(xué)基礎(chǔ)”。因此，兩個(gè)病例間可能發(fā)生的只是禽流感病毒“有限的人傳人”。

在這一案例中，陸家父子共有91名密切接觸者，其中女友、母親也和陸侃有過長時(shí)間的、未采取保護(hù)措施的直接接觸。但經(jīng)過嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)觀察和實(shí)驗(yàn)室檢測，均未發(fā)現(xiàn)其他感染禽流感的病例。換句話說，即使有密切接觸，禽流感病毒目前也很難造成人際傳播，公眾大可不必為“有限的人傳人”感到恐慌。這一點(diǎn)，也可謂是不幸中的萬幸。

為什么在同樣暴露的情況下，陸侃將病毒傳給了父親，而母親和女友卻安然無恙？對此，中國疾病預(yù)防控制中心主任王宇及其同事無法解釋。

值得關(guān)注的是，全球出現(xiàn)的聚集性病例中，除了極少數(shù)醫(yī)護(hù)人員被感染的病例，90％以上的感染者都是有血緣關(guān)系的家庭成員。有人猜測，或許具有某些血緣或者基因的個(gè)體，更容易感染禽流感。不過，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長顧江教授對《財(cái)經(jīng)》記者表示，要確定這些關(guān)系是否真實(shí)存在，還都需要進(jìn)一步的研究。

目前，全球仍處于世界衛(wèi)生組織劃分的流感大流行預(yù)警期的第三階段，即“發(fā)生了人類感染，但未出現(xiàn)人傳人，或僅出現(xiàn)罕見的密切接觸病例”。而中國的大流感流行應(yīng)急反應(yīng)分級(jí)，則處于黃色預(yù)警，即“人類感染新亞型流感病毒并發(fā)病，但未發(fā)生人傳人”。

鑒于現(xiàn)在已經(jīng)有多個(gè)國家和地區(qū)，在不同的時(shí)間多次出現(xiàn)有限人傳人的病例，是否需要對流感大流行預(yù)案進(jìn)行升級(jí)？

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的預(yù)案，如果出現(xiàn)有限的人傳人小規(guī)模聚集性病例，但傳播范圍高度局限，則意味著該病毒尚未良好地適應(yīng)在人類中生存，可劃分為預(yù)警期的第四個(gè)階段。中國衛(wèi)生部的預(yù)案，也將“新亞型流感病毒在人與人之間傳播，但傳播范圍相對局限”定為橙色預(yù)警階段。

對于這個(gè)問題，香港大學(xué)微生物學(xué)系教授管軼在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，劃分流感大流行所處的階段，需要考量科學(xué)證據(jù)是否充分，是否可能引起社會(huì)恐慌，對經(jīng)濟(jì)可能產(chǎn)生多大影響等，是“一個(gè)非常棘手的難題”。

世衛(wèi)組織駐華代表韓卓升博士也對《財(cái)經(jīng)》記者表示，在江蘇出現(xiàn)的可能人際傳播中，由于病毒尚未獲得持續(xù)傳播的能力，因此禽流感病毒在中國和世界的流行態(tài)勢也沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性的變化，不會(huì)影響世界衛(wèi)生組織或中國的流感大流行階段劃分。

“當(dāng)然，如果出現(xiàn)了病毒的第二代傳播，那位父親又將病毒傳給其他人，則另當(dāng)別論。”他解釋說。

在越南熱帶病醫(yī)院牽頭組織禽流感臨床研究的英國牛津大學(xué)法拉(Jeremy Farrar)教授也告訴《財(cái)經(jīng)》記者，雖然已經(jīng)有證據(jù)表明出現(xiàn)了“非常非常有限的人傳人”，但只局限于一些特殊情形。例如，在江蘇這起病例中，父親在醫(yī)院照料兒子時(shí)有非常密切的接觸。

在他看來，這樣的特殊情形并不意味著大流感即將來臨。因?yàn)榱鞲写罅餍邪l(fā)生的前提是，病毒需要在通常的社會(huì)接觸中獲得人傳人的能力，而世界上還沒有哪個(gè)地方出現(xiàn)這種情形。

溯源之困

從陸家父子的標(biāo)本中，研究人員分離出的H5N1病毒株系是“分支2.3.4毒株”。

目前，世界衛(wèi)生組織將H5N1流行毒株分為多種。例如，分支2.2毒株就與青海湖候鳥的禽流感爆發(fā)有關(guān)，并造成阿塞拜疆、埃及、巴基斯坦和土耳其等國家的人類感染；分支2.3毒株的遺傳特性則較為多樣，其中的分支2.3.4毒株造成了中國、老撾、緬甸和越南等國家的人類感染。

所謂分支2.3.4毒株，實(shí)際上就是2005年3月最早在中國福建分離到的“類福建株”。2006年10月，管軼和著名病毒學(xué)家、美國孟菲斯圣猶大兒童醫(yī)院的韋伯斯特(Robert Webster)等人在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表的論文就指出，這種“類福建株”在中國，尤其是在中國南方，已經(jīng)取代先前的毒株并逐漸占據(jù)優(yōu)勢。

確定陸侃父子體內(nèi)的毒株種類，或許并不是一件難事。不過，中國疾控中心主任王宇及其同事在大量調(diào)查之后，仍然未能揭示出造成陸侃感染的病毒源頭。迄今為止，能夠了解到的陸侃惟一接觸禽流感病毒的可能，是他在發(fā)病前六天去過一個(gè)家禽市場。

實(shí)際上，在中國國內(nèi)發(fā)生的多起人禽流感病例中，均未尋找到具體的動(dòng)物傳染源。這種溯源之困，無疑給禽流感防控帶來了巨大挑戰(zhàn)。

韓卓升博士對《財(cái)經(jīng)》記者表示，在中國實(shí)行的家禽普遍免疫政策，對于控制家禽中的禽流感爆發(fā)非常有效。不過，由于家禽免疫無法做到完全有效，或者說徹底阻斷病毒在家禽中的傳播，人們?nèi)匀挥锌赡芙佑|到病毒。

在這種情況下，這種免疫政策也顯示出其缺陷。因?yàn)殡S著病死家禽的減少，與死亡家禽有過接觸這個(gè)重要的監(jiān)測指標(biāo)正在逐漸失效，人禽流感病例的發(fā)現(xiàn)也變得更加困難。無疑，這使得溯源之路更加困難。

此外，有研究人員認(rèn)為，隸屬于農(nóng)業(yè)部的動(dòng)物防疫系統(tǒng)，與隸屬于衛(wèi)生部的疾控系統(tǒng)之間缺乏足夠的溝通與合作，可能也是難以找到動(dòng)物傳染源的原因之一。

世界衛(wèi)生組織駐華代表韓卓升博士在接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪時(shí)也強(qiáng)調(diào)，禽流感不只是一個(gè)動(dòng)物衛(wèi)生問題或一個(gè)公共衛(wèi)生問題，而是兼具動(dòng)物衛(wèi)生與公共衛(wèi)生雙重屬性。因此，從中央到地方的各個(gè)層面，都需要有更好的合作。

畢竟，禽流感人傳人乃至最終演變?yōu)榇罅鞲械娘L(fēng)險(xiǎn)依然存在。正是出于這一擔(dān)心，4月2日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)中國生產(chǎn)大流行流感疫苗，以供國家作為戰(zhàn)略儲(chǔ)備。

在《柳葉刀》雜志為江蘇人禽流感病例論文配發(fā)的評(píng)論中，法拉教授及其在越南熱帶病醫(yī)院的同事就警告說，無論潛在的人傳人決定因素是什么，如果我們繼續(xù)聽任在家禽中出現(xiàn)廣泛分布且無法控制的H5N1爆發(fā)，出現(xiàn)在人體內(nèi)適應(yīng)良好的病毒株，“可能只是時(shí)間問題”。