活血化瘀治療惡性腫瘤研究概述

　　關鍵詞：活血化瘀；惡性腫瘤；治療進展
　　中圖分類號：R273　文獻標識碼：A　文章編號：1007－2349(2008)03－0049－03
　　
　　1　腫瘤的形成與瘀血
　　
　　腫瘤多有形，惡性腫瘤的主要特征是腫塊、有形可征、堅硬不移，屬于中醫(yī)的血瘀證范疇。歷代醫(yī)家多認為積、石瘕、痞瘕及肚腹結塊等皆與瘀血有關。《醫(yī)林改錯》中日：“肚腹結塊，必有形之血”。說明腹內有形的包塊多由瘀血所致。
　　近年來，有關腫瘤血瘀證的研究是從多方面開展的，在腫瘤的發(fā)病過程中，與血液循環(huán)有關的許多因素的檢測指標均發(fā)生異常，大量臨床及基礎研究均證實腫瘤血瘀證與微循環(huán)功能障礙，血液流變學的改變及抗凝血機制的減弱等密切相關。
　　1.1　微循環(huán)障　礙有學者對40例腫瘤病人進行了觀察，發(fā)現(xiàn)患者不同程度地存在甲皺部毛細血管襻形態(tài)的異常和血液流變學的改變。表現(xiàn)為視野模糊，清晰度下降；管襻畸形，排列不整，粗細不均；襻內血流減慢，血細胞失去正常流態(tài)，來回擺動，甚至停止流動，聚集成團。還有人對惡性腫瘤青紫舌和非青紫舌患者的舌尖以及甲皺微循環(huán)的變化作了對照觀察，發(fā)現(xiàn)兩組病人均有甲皺、舌尖微循環(huán)的異常但以青紫舌更加突出，舌尖微循環(huán)比較，除管襻周圍滲出差別不明顯外，異型微血和叢、瘀血微血管叢、擴張微血管叢及紅細胞聚休、管襻出血管皆以青紫舌為甚。由于青紫舌是血瘀證的典型表現(xiàn)，腫瘤患者如出現(xiàn)青紫舌或青紫舌持續(xù)不退，則表示瘀血引起的微循環(huán)障礙較重，腫瘤易發(fā)生轉移，預后不佳。另有學者對50例晚期腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，88％的病人血循環(huán)中有白色微血栓，其數(shù)量與腫瘤進展程度呈正相關。且有嚴重微血栓形成者，都有明顯的轉移灶。
　　1.2　血液流變學的改變 大量臨床觀察表明，惡性腫瘤患者的血液流變學改變主要表現(xiàn)在血液黏度高，血液處于黏、聚狀態(tài)，且高粘滯血癥的存在對腫瘤轉移的形成有著重要的影響。盧爾夫等對消化道癌、乳腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤患者78例及75例正常人做紅細胞壓積、全血比粘度(高切、低切)、血漿粘度、血漿纖維蛋白原、血沉及血沉方程K值等血液流變學指標測定，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者多項指標均明顯高于正常對照組，提示部分惡性腫瘤患者有“血瘀證”的病理改變，血液呈高凝狀態(tài)，且腫瘤轉移時血液粘度明顯增高。血液流變學所表現(xiàn)出來的濃、黏化是腫瘤血瘀癥本質的客觀反映，因此瘀血與血液流變學之間有著內在聯(lián)系。另有資料表明化療后腫瘤病人血液的高粘狀態(tài)非但不能減低，反而愈加增高。施行非根治術的實體瘤患者及化療后的腫瘤患者出現(xiàn)血瘀證的機會較行根治術的實體瘤患者和化療前的腫瘤患者要高。總之，血液流變學異常是腫瘤患者中普遍存在的一種病理改變，血液粘滯性越高，腫瘤血瘀越明顯，血液流變性越接近正常，則血瘀越輕。這一現(xiàn)象為應用活血化瘀藥治療腫瘤提供了實驗依據(jù)。
　　1.3　血液凝固異常 惡性腫瘤血瘀證另一表現(xiàn)就是血液凝固性異常，其特點表現(xiàn)為凝血機制被激活，血小板活化，抗凝功能減弱，導致血液處于高凝狀態(tài)，易于血栓形成。有學者從微觀角度研究，應用血小板聚集、黏附功能對肺癌及其轉移患者所表現(xiàn)的血瘀證進行了臨床實驗研究。通過對47例肺癌患者，20例肺癌轉移患者，20例健康人的血小板凝集最大值(MAR)和血小板黏附率(PAD)進行檢測發(fā)現(xiàn)肺癌轉移患者、肺癌患者與健康人MAR、PAD均有顯著性差異(P＜0.001，P＜0.01)；且肺癌轉移患者較肺癌患者MAR、PAD亦有顯著性差異(P＜0.01，P＜0.05)。可以看出，肺癌患者血小板聚集、黏附功能增強，特別是肺癌發(fā)生轉移后，則表現(xiàn)的尤為突出。進一步揭示肺癌患者普遍存在著血瘀證，并且貫穿于肺癌的整個病理過程，即從肺癌的無侵襲轉移到肺癌的侵襲轉移存在著微觀血瘀證。有人對惡性腫瘤患者不同階段凝血功能、抗凝及血小板數(shù)量的變化及其臨床意義進行探討，結果發(fā)現(xiàn)92例惡性腫瘤患者中，胃癌、肝癌早期凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶(KPTT)水平較31例正常對照組降低。肺癌、乳腺癌晚期患者中PT、KPTT較正常對照組增高，纖維蛋白原明顯升高，兩者比較有顯著性差異，而血小板數(shù)量無明顯變化；肝癌、肺癌晚期患者血小板均明顯下降，抗凝血酶Ⅲ活性亦有顯著性改變。該組惡性腫瘤患者中除肝癌患者以外，其余病例早期凝血功能增強，處于高凝狀態(tài)，有血栓形成的傾向。且預后不良。
　　
　　2　活血化瘀是治療惡性腫瘤的有效方法
　　
　　2.1　國內研究現(xiàn)狀 目前認為活血化瘀中藥抗腫瘤的機理主要有以下幾方面：①直接抑殺腫瘤細胞；施廣霞等發(fā)現(xiàn)莪術油對L615白血病細胞有直接細胞毒作用，可致腫瘤細胞變性壞死，且有一定滅能效果。在研究莪術、三棱對人肺癌A549細胞調亡的誘導作用的實驗中，可以看到莪術、三棱對A549細胞的凋亡有明顯的誘導作用(P＜0.01)，當2種藥物提取液共同作用于細胞時，其對A549細胞的凋亡作用比單獨用藥的作用更加強烈，且隨用藥劑量的增加，表現(xiàn)出劑量一效應關系。②改善血液流變性和凝固性、抑制血小板聚集及瘤栓的形成、降低血小板的粘附聚集性能、降低纖維蛋白的含量。臨床研究發(fā)現(xiàn)應用治療量的川芎嗪(TMP)治療肺癌患者，能明顯抑制血小板的激活、粘附、聚集和釋放，血漿因子Ⅷ促凝活性、血管性假血友病因子、纖維蛋白原均有顯著降低(P＜0.01)，而對6－酮－前列腺素1a影響不明顯。說明TMP具有活血化瘀作用，對血小板功能具有抑制作用，用于肺癌患者作為輔助治療具有一定意義。鄧常青等對赤芍抗凝血作用研究后發(fā)現(xiàn)，赤芍注射液在體外能使家兔血漿KPTT、PT和TT延長，作用隨赤芍濃度的增加而增強；在體內實驗中家兔靜注赤芍也可使KPTT、PT和TT顯著延長，赤芍的抗凝作用可能是對凝血酶發(fā)揮即時的直接抑制作用而不依賴于抗凝血酶Ⅲ。③對放化療有增效作用；為了減少化療藥物對機體造成的損傷，有人采用當歸合并環(huán)磷酰胺(CTX)的治療方法，分析不同組別移植瘤鼠血、組織中三項腫瘤標志物變化，結果表明單用當歸、CTX的小鼠血。瘤組織中層粘蛋白(LN)、DNA聚合酶(叫A-P)與生理鹽水對照組比較。無明顯變化，而當歸合并CTX則使鼠血.組織LN、DNA-P顯著降低(P＜0.01)。血超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著增高(P＜0.01)。提示當歸合并CTX治療實驗性腫瘤比單用當歸、CTX效果好。當歸有一定的增強CTX療效作用。④調節(jié)機體免疫機制；有實驗發(fā)現(xiàn)赤芍總苷具有免疫增強作用，可以糾正荷瘤機體的Thl／Th2漂移現(xiàn)象，提高IL－2、TNF-Q的分泌，維持Thl的優(yōu)勢狀態(tài)，同時對降低了的IL－4也有上調作用，以重建機體免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用。該試驗通過對荷瘤機體細胞因子的觀察，填補赤芍總甙對免疫系統(tǒng)調節(jié)的某些空白，為臨床應用赤芍治療腫瘤及血瘀證提供了客觀實驗依據(jù)。TMP也有調節(jié)實驗動物免疫功能。郎杏彩等研究表明，注射TMP后小鼠外周血淋巴細胞轉化率顯著高于對照組，并發(fā)現(xiàn)TMP能顯著增強小鼠單核巨噬細胞的吞噬功能。可以推測TMP可調節(jié)機體免疫功能作用，從而增強抗腫瘤效果。⑤鎮(zhèn)痛、抗炎、抗感染等。劉嘉湘等報道由20多味中藥制成的蟾酥膏，按前瞻性雙盲對照設計，經(jīng)過10家大醫(yī)院332例癌性疼痛患者的鎮(zhèn)痛治療觀察，總有效率為92.65％(P＜0.001)。晚期腫瘤患者常易合并感染，將消炎、抗感染的活血化淤藥配合其他抗感染藥使用，有利于病情的控制和好轉。
　　2.2　國外有關抗凝治療的研究近年來國內外研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林還有抗腫瘤作用。阿司匹林對環(huán)氧合酶(COx－2)的抑制，是其抗腫瘤的主要機制。COX是催化花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶，有COX－1和COX－2兩種異構酶，其中COX－2的過度表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。COX－2基因過度活躍增加前列腺素E的合成，它對機體免疫功能起著重要的負調節(jié)作用，能抑制免疫系統(tǒng)的監(jiān)管作用，有利于癌細胞的免疫逃逸，同時可促進癌細胞的生長增殖，降低凋亡基因的表達，促進抗凋亡基因的表達，抑制凋亡的發(fā)生，促進腫瘤發(fā)生；Shift等研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林類藥物可改變結腸癌細胞形態(tài)，使細胞聚集在GO～G1期并呈時間及濃度依賴性，在一定濃度還可誘導凋亡，同時降低細胞周期依賴性激酶的水平和活性。國外臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療過程中，運用激素和化學藥物的同時，加用低劑量華法令抗凝治療，治療組發(fā)生血栓的機率明顯低于對照組，而出血率兩者比較無顯著性差異。并且運用低劑量華法令治療還可減低治療費用。
　　
　　3　活血化瘀中藥應用時存在的問題
　　
　　3.1　有關活血化瘀促進腫瘤轉移的爭論 隨著血瘀證實質研究的不斷深入，關于活血化瘀中藥對腫瘤轉移影響的臨床和實驗研究也迅速發(fā)展，但結論不一。早在上世紀80年代，有人用丹參、復方丹參注射液、赤芍、當歸、紅花、川芎嗪等幾種活血化瘀藥物對小鼠肝癌細胞形成肺轉移進行實驗觀察后發(fā)現(xiàn)大多數(shù)該類藥物對腫瘤轉移有促進作用。此后，黃孔威等報告赤芍水提物及醇提物腹腔注射均顯著增加小鼠Lewis肺癌的自發(fā)性轉移，對肺轉移率無明顯影響。翁維良。將活血藥分為若干類，對比觀察結果表明破血類藥降低血液粘滯性及紅細胞聚集性作用較為顯著，其作用力度與促腫瘤轉移的傾向存在正相關的關系。近年來有人研究丹參、赤芍對大鼠Walker256癌肝轉移影響的機制，實驗發(fā)現(xiàn)活血中藥(丹參、赤芍)組的肝轉移率、血性腹水率、腹腔播散率均高于生理鹽水組。考慮丹參、赤芍可增強實驗大鼠VEGF的表達及腫瘤血管形成，促進腫瘤侵襲和轉移發(fā)生。目前雖然尚未有明確臨床報道關于活血化瘀中藥引起腫瘤轉移，但臨床情況復雜，缺乏統(tǒng)一的客觀評價指標，應用必須謹慎。
　　3.2　血瘀征在腫瘤發(fā)展的各個階段有不同的特點在腫瘤的發(fā)展過程中，隨著病情不斷加重，久病氣虛毒結或放化療后都可引起血瘀加重，癌細胞不斷生長、浸潤、轉移，機體逐漸顯示高凝趨勢。血瘀與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展程度有著相當密切的關系，而且出現(xiàn)在各個病理階段，但不同發(fā)展階段變化會有不同特點，它在腫瘤發(fā)展過程中所處的地位也會有所改變，因而不同時期應用活血化瘀方藥對腫瘤的最終結果也會有所不同。必須掌握腫瘤患者不同階段血液流變學的變化規(guī)律、血瘀證候的變化特點，按照中醫(yī)辨證論治的原則正確選用活血化瘀方藥，才能獲得滿意的療效。
　　
　　4　體會
　　
　　腫瘤患者病機復雜，導致腫瘤轉移的因素也很多，血瘀證并非單獨存在，導致腫瘤轉移的因素也很多，如正氣虧虛、痰瘀互結、肝郁不舒等。因此，可在活血化瘀基礎上結合其他療法，與扶正祛邪、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰等法有機結合起來，辨證得法分清主次，均能收效顯著。辨病與辨證相結合，由于不同部位的組織特性不同，活血化瘀藥的應用應辨病施治，對不同種類的腫瘤其效果不同；而同一類腫瘤由于所處階段不同，活血化瘀藥的應用應辨證施治，不同階段活血化瘀藥的強度不