轉化生長因子－β與運動性中樞疲勞

摘要：最新研究發現，運動可使腦內TGF-8增加，產生疲勞感覺，抑制自發性活動行為，所以推測TGF-B與中樞疲勞密切相關，是導致運動性中樞疲勞的主要機制。本文就近年來對TGF-β與運動性中樞疲勞的研究進展進行綜述。

關鍵詞：轉化生長因子－β，中樞疲勞；運動

中圖分類號：G804.23 文章編號：1009-783X(2008)03-0045-03 文獻標識碼：A

迄今為止，對于運動性中樞疲勞的比較經典的假說有5－羥色胺假說、氨代謝假說等，這兩種學說，都是基于來自末梢組織基質的原因所導致的。然而，導致血液中游離脂肪酸、氨的濃度增大的運動大都是長時間或高強度的運動，這未必能解釋中樞疲勞的全部機制。近年來越來越多的研究表明，轉化生長因子－β與中樞疲勞密切相關，是導致運動性中樞疲勞的可能機制。

1 轉化生長因子－β

1．1 TGF－β概述

1978年Delarco和Todaro首先發現經Moloney肉瘤病毒轉化的細胞能分泌一種具有促進細胞轉化作用的因子，后將其命名為轉化生長因子(Transforming growth factor，TGF)。根據與表皮生長因子(EGF)的關系曾分別命名了TGF-β和TGF-a，但二者分屬不同蛋白家族，在分子組成、受體結構和生物學效應上有很大差異。

TGF-β是一種可在體內或體外由各種正常或已轉化的細胞產生的多功能調節肽。TGF-β是二聚體結構，由兩個含112個氨基酸的亞單位組成，分子量近25KD。TGF-β的CD—NA測序結果提示亞單位由含391個氨基酸的蛋白前體經蛋白水解后產生。它有5種異構體，在哺乳動物中發現3個亞型即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，它們結構相關，有60％～80％的序列同源，而且生物學功能相似。

TGF-β來源廣泛，在細胞分化的所有階段很多的細胞及組織都會產生TGF-β并存在其受體。TGF-β在產生生物學效應前必需激活，許多細胞合成和分泌的TGF-β是非活性高分子復合物，由活性TGF-β二聚體、TGF-β前體蛋白N端殘基組成。實驗研究表明，通過強酸、強堿或變性試劑可使TGF-β活化，只有活性TGF-β才能發揮生物學功能，活化后的TGF-β通過存在于靶細胞膜上的TGF-β受體發揮生物學作用。

1．2 TGF-β的生物學作用

TGF-β具有多種生物學功能，作為參與體內生理生化、信號轉導與調控的重要因子，TGF-β在調控胚胎的發育、細胞的分化與增殖、發育模式及形態發生、病理發生等方面起著重要的作用。根據細胞類型及其分化狀態或實驗條件不同，TGF-β既可刺激細胞的增殖，又可刺激細胞的分化，對細胞進行雙向調節。

1．2．1 TGF-B與細胞外基質

TGF-B能刺激細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的產生，抑制蛋白酶和基質酶的活性，從而促使ECM沉積。ECM是細胞生長、分化、分裂、分泌產物、運動必須的，因此ECM的集聚對組織損傷后的修復有利。

1．2．2 TGF-β與損傷修復

TGF-β不僅對各種類型軟組織損傷的修復有促進作用，而且對骨折的愈合也有促進作用。TGF-β既可趨化巨噬細胞和成纖維細胞，也可活化它們，有促進血管生成的作用，從而促進損傷恢復。

1．2．3 TGF-β與神經系統

TGF-p對神經系統具有保護作用。TGF-β在體內、體外均可提高神經元的存活力，對運動、感覺神經元及多巴胺能神經元具有良好的神經營養作用，保護因缺血、外傷、營養缺乏等受損的神經元。

1．2．4 TGF-β與腦

TGF-β能影響腦，特別是影響自律神經中樞使其機能低下，受TGF-β的影響，副交感神經的節律發生紊亂，引起身體異常變化。

1．3 TGF-β作用的可能機制

TGF-β對細胞具有雙向調節作用，既可刺激細胞的增殖，又可刺激細胞的分化。由于TGF-β對ECM主要成分的表達具有誘導和調節作用，因此TGF-β可能是通過ECM對細胞的雙向調節發揮作用的。TGF-β對ECM基因表達的誘導和調節機理尚未清楚，調節作用可能發生在ECM基因的轉錄水平或/和轉錄后水平。

2 TGF-β與運動性中樞疲勞

一般認為，造成疲勞的物質是在腦內生成再對大腦發揮作用的。腦脊液是由腦室中的脈絡叢產生，腦內物質的活動在某種程度上可以通過腦脊液反映。最新的研究發現，由于運動而疲勞的大鼠腦脊液內，會產生一種降低自發性活動行為的物質－TGF-β，抑制腦中自發性活動行為的產生，而在靜止的大鼠中不存在這種物質。將TGF-β注入腦內，大鼠自發性活動量降低，且呈濃度依賴性，同時脂肪代謝上升。因此推測，運動可使TGF-β增加，產生疲勞感覺，抑制自發性活動，所以推測TGF-β可能是導致中樞疲勞的主要機制。

2．1 TGF-B與中樞神經遞質

Newsholme等(1987年)首次提出了5－HT可能是中樞疲勞的調節物質，之后不斷有研究證明運動對該遞質的合成及轉換有明顯的影響，認為長時間的運動使腦內某些區域(主要是海馬和紋狀體)5－HT濃度升高。因為5－HT是一種抑制性遞質，所以可以降低從中樞向外周發放的沖動，從而導致中樞疲勞的產生，降低運動能力。

Arai等(2002年)研究發現，給小鼠腦內注入TGF-β后，觀察到神經遞質5－HT、多巴胺、去甲腎上腺素在細胞外液中的濃度發生了變化，分布于海馬的5－HT濃度增大，視床下部內側核的5－HT及去甲腎上腺素濃度呈有意義的增大，表明神經中樞遞質的釋放受到TGF-β的影響。此外，TGF-β還能影響腦組織內神經傳遞物質的代謝速度，對腦電圖產生影響。

這些實驗結果表明，腦內的TGF-β會對神經元發生作用，神經元的活動變化的話，它釋放的神經遞質也會隨之變化，在調節轉換腦的活動的同時影響酶的活性及ATP再合成速率，從而使肌肉工作能力下降，導致疲勞的發生。

2．2 TGF-β與自發性活動行為

TGF-β會影響小鼠的自發性活動行為。研究人員將采得的由于運動而疲勞小鼠的腦脊髓液分為兩份，一部分用免疫前抗體處理作為對照組，另一部分用TGF-β抗體處理，然后注入大鼠腦內，觀察對其自發活動行為的影響。結果顯示，對照組的自發性活動行為受到抑制，保持了原來疲勞小鼠腦脊液的活性；而用TGF-β抗體處理的組群，抑制自發性行動的活性消失了。這個實驗明確了由于運動而疲勞的小鼠腦內，會產生一種降低自發性活動行為的物質——TGF-β，抑制腦中自發性活動行為的產生，而在靜止的大鼠中不存在這種物質。因此認為，運動可使腦內TGF-β增加，產生疲勞感覺，抑制自發性活動行為。

2．3 TGF-β與運動強度

Inoue等(1998，1999年)研究發現。運動負荷的大小與腦脊液中TGF-β濃度以及抑制自發行動活性相關聯，隨著運動負荷的增大，小鼠腦脊液中TGF-β濃度也隨之增大，將其腦脊液注入大鼠，與運動強度相適應，抑制自發性活動行為的活性也增大。這表明正是由于TGF-β導致了疲勞的產生，從而使自發性活動行為低下。

腎臟是TGF-β的重要靶器官，不同運動負荷會對大鼠腎組織TGF-β表達產生影響。姚俊等(2006年)研究表明，過度訓練導致大鼠腎臟組織TGF-β表達量的顯著升高，說明大負荷的過度訓練嚴重損害了大鼠腎單位的結構、功能，致使腎小球濾過和腎小管重吸收功能的下降，即過度訓練導致腎組織TGF-β的過度表達，是造成過度訓練對腎臟組織超微結構和功能損害的重要因素。

3 TGF-β與能量代謝

機體具有自身保護機制，當由于運動導致中樞疲勞發生時，機體會有意識地阻止運動的繼續進行，但如果不能使運動停止的話就向盡可能減小對身體產生傷害的方向變化。也就是說必須調整代謝，朝著更適應持久運動的方向變化。

TGF-β具有這樣的功能，當出現運動性疲勞時，TGF-β會盡可能地降低糖類物質的消耗以避免能源物質的枯竭，表明TGF-β與能量物質動員相關聯。這給我們一個非常有意義也非常合理的提示：與中樞疲勞的發生相關的某些腦內物質同時也與能量代謝相關，也就是說引起中樞疲勞的因子同時也可能變為調節代謝的因子。

3．1 TGF-β與呼吸商

機體代謝的方向常用呼吸商測定。腦內注入TGF-β后，呼吸商低下，游離脂肪酸濃度增大，但血糖濃度并未呈現顯著差異；另外血液中胰島素、腎上腺素等激素濃度也沒未呈現顯著變化，所以可以推測TGF-β是通過自律神經系統發揮作用的。

實驗觀察到盡管是在安靜狀態下，但小鼠腦內注入TGF-β后，呼吸商低下，脂肪氧化的比例增大，但氧消耗量并未呈現有意義的變化。這表明，注入TGF-β影響的并不僅僅是自發性活動行為，還能使脂肪酸代謝亢進。

3．2 TGF-β與丙二酰CoA

Yamazaki等(2002)的研究顯示，注入TGF-β后盡管處于安靜狀態下，小鼠肝臟及骨骼肌內丙二酰CoA的濃度比腦內更低下。丙二酰CoA是脂肪酸代謝的關鍵物質，在脂肪酸氧化的主要部位——肌肉及肝臟內丙二酰CoA含量高的話，意味著細胞內的能量水平高，脂肪酸的合成占優勢；細胞內脂肪酸代謝的方向，是由脂肪酸β－氧化的限速酶CPTI(肉堿脂酰轉移酶I)決定的，丙二酰CoA低下，說明cirri的活性增強，脂肪酸被轉運入線粒體，氧化反應的方向進行。

研究同時發現，腓腸肌內與脂代謝密切相關的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性增大。LPL是另一調節機體脂質代謝的關鍵酶，其活性增大，有助于增強脂肪酸的氧化。

3．3 TGF-β與能量物質的動員

為了進一步詳細研究TGF-β的作用機制，研究人員比較了用電刺激和給腦內注入TGF-β對大鼠能量物質動員的影響。Mizunoya等實驗證明，用2Hz的電刺激引起肌肉較弱收縮的情況下，可以觀察到作為與糖類物質關聯的能源物質——葡萄糖和乳酸，在收縮開始初期乳酸從骨骼肌釋放出來，在肝臟則出現乳酸的蓄積和葡萄糖的釋放；與此相對應，在下肢雖然有脂肪酸的釋放，但這一變化是在電刺激開始20分鐘后，與糖類關聯物質相比其變化要延遲。另外從實驗還觀察到。在同一個體脂肪酸的不完全代謝產物酮體在肝靜脈內的濃度一旦減少，馬上就會返回到收縮前的值，這一現象顯示了肝臟內的脂肪代謝在運動開始初期就受到了抑制，其變化過程與運動時能量物質的動員的情況保持一致。

另一方面，通過實驗也明確了腦內注入TGF-β對糖類物質的濃度完全沒有影響，但與此相對，很快在下肢會出現脂肪酸的釋放以及在肝臟有酮體的釋放。

用電刺激引起肌肉收縮，腦脊液中TGF-β在很短的時間內會出現增多現象，顯示了腦內TGF-β主要與脂肪酸代謝亢進相關聯，特別是運動時脂肪酸的動員及促進它的氧化等方面。通常情況下從運動開始到脂肪酸代謝亢進這兩個過程之間是有一定時間間隔的，但是實驗顯示注入TGF－β后很快出現了脂肪酸及酮體的釋放，這點至關非常重要，因為它可能顯示了運動時能量代謝的中樞神經系統調節機制的一端。

4 展望

目前普遍認為疲勞的產生是由于5－HT等物質在腦內增多造成的，但是根據對TGF-β的最新研究，我們是否可以認為，5－HT并非導致疲勞的根本機制，而是由于腦內TGF-β的變化引起了5－HT的變化，從而導致疲勞發生的呢?

不僅運動能使TGF-β增多，感染、應激反應(精神緊張)等也能使它增多，另外有報道在CFS(慢性疲勞癥候群)患者的腦脊液中也有增多，所以推測它與中樞性疲勞有緊密的關聯。

疲勞的復雜性和腦的復雜性決定了要想詳細的理解中樞疲勞是十分困難的，神經遞質的變化、腦能量代謝的變化都對中樞疲勞的發展起到了重要作用。對TGF-β的不斷深入研究，不但有助于闡明運動性中樞疲勞發生的機制，更重要的是可以幫助我們開拓思路，探索延緩運動性疲勞的方法及促進疲勞消除的有效途徑。現在國外已有學者開始研究利用外源性的TGF-β進行營養干預，以延緩和消除運動疲勞的發生，隨著對中樞疲勞機制的深入研究，延緩中樞疲勞的措施也將成為另一個研究熱點。