復發性流產治療進展

【關鍵詞】 復發性流產；免疫治療；抗凝治療

文章編號：1003-1383(2008)06-0744-02中圖分

類號：R 714.21文獻標識碼：A

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA），是指與同一性伴侶連續發生3次或3次以上自然流產^［1］。近年來生殖免疫研究表明，復發性流產的原因約50%~60%與免疫紊亂有關。隨著對免疫性復發性流產機制的研究和治療的發展，目前治療成功率己超過90%^［2］。為此，國內外學者已經使用了多種免疫治療方法，其中最常用的方法是主動免疫療法和被動免疫療法。另外，國內外學者對RSA的治療作了大量的臨床研

究，在抗凝療法等方面也取得了一定的效果。現就RSA的治療綜述如下。

1.主動免疫療法

目前國內外常用淋巴細胞主動免疫療法，即采用丈夫或者第三方淋巴細胞的主動免疫治療，其有效率可達87%~96%^［3］。治療方法如下：采用丈夫或者無關個體的淋巴細胞為免疫原，免疫途徑多以皮下注射為主，治療從孕前開始。國內采用小劑量主動免疫療法，每次免疫的淋巴細胞數量為20×10.6~40×10.6，每療程進行2次主動免疫，每次免疫間隔3周。國外主張每次注射淋巴細胞的數量為100×10.6，孕前免疫4次，孕后免疫4次，每次間隔3周，每次治療結束后進行CI指數檢測，CI指數在40%以上者認為可以妊娠，鼓勵患者在3個月內妊娠，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下重新進行1個療程。孕后35天左右開始孕后第1次治療，2周后進行第二次，方法同孕前。淋巴細胞主動免疫治療主要是利用丈夫的淋巴細胞注射給妻子后，刺激妻子免疫系統，使其產生封閉抗體，當妻子再次妊娠時，這些封閉抗體就能識別胚胎上來自丈夫的抗原，并與之結合，繼而產生封閉作用，使胚胎得到保護并生長發育^［2］。淋巴細胞主動免疫治療方案雖然不同，但均能收到相同的治療效果。在應用淋巴細胞主動免疫治療時應注意以下兩點：①用主動免疫療法時應掌握其適應證；②此種方法需采用丈夫或第三者的新鮮淋巴細胞進行皮內注射，如果治療操作過程無菌消毒隔離不夠嚴格，有可能發生血行性感染。所以，在進行注射時應嚴格執行消毒隔離制度，防止血行性感染性疾病的發生。

2.被動免疫療法

IVIG于上世紀80年代末開始應用于復發性流產治療，首先應用于抗磷酯抗體（antiphos pholipid antibody，APA）陽性的RSA患者，繼之應用于同種免疫異常型RSA，取得較好的療效。但目前尚無明確的IVIG應用的指征，從目前研究來看，對于既往自然流產次數較多（≥4次）、年齡較大，應用其他治療方法無效的、預后較差的復發性流產患者應用IVIG可能受益更大。 文獻報道，IVIG治療同種免疫異常型RSA成功率在60%~86%，近年來也有達90%以上者^［4］。目前尚缺乏統一的治療方案，文獻報道常用的方案有：①IVIG 400～500 mg/(kg·d)，連續1～3天，間隔3～4周1次，持續至孕26～32周。②小劑量應用，每次200 mg/kg，妊娠后間隔4周1次，至26～32周。③在孕5～9周，IVIG劑量為25 g/次，每周1次，9周后為每2周1次，直至孕14周。④單療程應用較大劑量IVIG，即妊娠后即予IVIG 20 g/d，連續5天。IVIG治療開始的時間一般在妊娠實驗陽性后即開始應用，愈早效果愈好，也有研究在排卵前即開始應用。IVIG治療APA陽性的RSA患者的機理目前尚不明確，Graphou O^［5］研究表明同種免疫異常型RSA患者應用IVIG可降低Th1細胞因子的產生，誘導外周血免疫細胞的Th2細胞因子的釋放，維持Th1、Th2細胞因子的平衡，改善妊娠結局。由此可認為，IVIG治療免疫異常導致的RSA效果是確定的，但是，目前尚缺乏明確的免疫指標來識別和篩選適合應用IVIG的RSA患者，治療方案也尚無統一，加之IVIG相對昂貴，能否縮短療程等問題有待于進一步研究。

3.抗凝療法

近年來，國內外研究認為RSA與血栓前狀態密切相關。而由血栓前狀態引起的復發性流產中，抗凝治療被公認為是有效的治療方法，包括低分子肝素（low moLecular weight heparin，LMWH）、阿斯匹林等。Triolo G等^［6］將40例APA陽性的RSA患者隨機分為兩組，一組給予小劑量阿斯匹林及皮下注射LMWH治療，另一組給予靜注免疫球蛋白治療，結果阿斯匹林組分娩率為84%，而免疫球蛋白組只有57%。Diejomaoh MF等^［7］研究表明，小劑量阿斯匹林、LMWH和靜注免疫球蛋白聯合應用可以使APA陽性的RSA患者100%獲得正常妊娠，阿斯匹林用量在75~100 mg。林其德^［8］報道，使用LMWH的適應證、時間、劑量為：用藥時間從確定妊娠開始至產前3 d，起始劑量是5000 U/d，后繼劑量根據D-二聚體水平維持在0.2~0.4 μg/ml左右，進行劑量調整，一般用量為5000 U/d，到8 h一次，皮下注射。徐亮等^［9］報道，肝素（5000~12000 U q12 h）用藥療程從妊娠實驗陽性或超聲測及胚芽或胎心搏動至分娩前。由此認為，小劑量阿斯匹林、LMWH治療RSA療效確切，但LMWH用藥指征、療效監測及用藥劑量調整、短期及長遠效應等尚未得到更明

確的確定。在使用阿斯匹林及肝素過程中，應密切監測D-二聚體和APTT，如D-二聚體降至0.3~0.4 mg/L或APTT延長1.5倍以上停用肝素，還應注意觀察不良反應如有無出血、過敏反應、血小板減少及骨質疏松等。

4.免疫抑制劑療法

主要用于抗精子抗體、APA及其他抗自身抗體陽性和患者有自身免疫病的復發性流產^［10］。常用藥物和方法是：口服強的松，5 mg/次，每天1~3次，連用3~12個月；口服甲基氫化考的松，98 mg/d，連用7 d，陰道局部放置氫化考的松，10 mg/d，連用6個月，孕后立即皮下注射肝素，2次/d，直至孕36周末；口服阿斯匹林(50~75mg/d)+強的松(40~60 mg/d)至APA轉為陰性或妊娠晚期。徐亮等^［9］給藥劑量、療程及適應證是：①潑尼松：起始劑量為5 mg/d，用藥療程范圍是16~33周；②阿斯匹林：起始劑量為25 mg /d，最大劑量為50 mg ，用藥療程范圍是13~38周。③肝素：起始劑量為5000 U/d，或5000U q12 h、5000U q6 h，用藥療程范圍是5~32周。對抗心磷脂抗體（ACA）呈高滴定度者給潑尼松治療，成功率100%；ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高，呈高凝狀態者，給阿斯匹林+肝素治療，成功率100%；ACA呈低滴定度和（或）血小板聚集性增高，或ACA呈高滴定度者，給阿斯匹林+潑尼松治療，糾正成功率93.33%； ACA呈高滴定度和高凝狀態者，給潑尼松+肝素治療，成功率100%；血小板聚集性增高，ACA呈高滴定度和高凝狀態者，給阿斯匹林+肝素+潑尼松治療，成功率92.31%。這可能與RSA患者體內存在的自身免疫性抗體包括APA、抗核抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體等有關，其中APA與RSA關系最為密切。APA是一組以狼瘡抗凝物（LA）和ACA為代表的自身免疫抗體^［11］。研究結果表明^［12］，55%的自然流產與凝血功能增強和纖溶降低導致子宮螺旋動脈或絨毛血管血栓形成使胎盤灌注不良可能是RSA的原因之一。而肝素、阿斯匹林、潑尼松等起到活血、抗凝、抑制免疫反應的作用^［13］。使用避孕套3~6個月，可防止抗精子抗體產生。因此認為，應用免疫抑制劑治療抗精子抗體、APA及其他抗自身抗體陽性和患者有自身免疫病的復發性流產患者，療效是確定的，但為了避免可能出現的副作用，建議在用藥過程中，設計各種藥物的監測指標，通過調整藥物劑量和療程來保證監測

指標維持在正常范圍之內。目前治療方案也尚未統一，有待進一步研究。

5.中醫中藥療法

王飛兒報道^［14］30例確診為復發性流產患者，以泰山磐石散為基本方加減，

另糯米30 g燒粥，每天早餐食及，結果有效率達83.3%。田冬珍等^［15］對56例隱匿型高催乳素血癥伴早期復發性流產患者，給予口服廣州中藥一廠生產的滋腎育胎丸，結果明顯提高孕酮水平，有利于胚泡著床。唐淑穩^［13］對86例RSA患者隨機分組，觀察組患者在孕前采用補腎活血中藥方治療，妊娠后加用肝素和阿斯匹林。對照組所有患者孕前服用阿斯匹林，妊娠后加用肝素。結果觀察組有效率為92.3%，對照組有效率為70.6 %。泰山磐石散中含有人參、黃芪、白術、甘草、當歸等；滋腎育胎丸的主要成份為：黨參、續斷、白術、菟絲子等；補腎活血的藥方組成是：補骨脂、黃芪、菟絲子、當歸、黨參等。這些中藥均具有補氣養血、補腎健脾、止血安胎之功效；人參、黃芪、白術、菟絲子等具有免疫促進作用；當歸、黃芪等具有免疫調節作用。因此中藥治療復發性流產具有良好的治療效果。

綜上所述，由于復發性流產的病因和發病機制不明確，導致治療方面也沒有特殊有效的方法，還有待于進一步的基礎研究和臨床研究，以尋求RSA的特異治療方法。

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(收稿日期：2008-06-19 修回日期：2008-10-25)

(編輯：潘明志)