遲發性運動障礙病因及發病機制的研究概況

【關鍵詞】 遲發性運動障礙；流行病學；發病機制

文章編號：1003-1383(2008)05-0624-02中圖分類號：R 742.8文獻標識碼：A

遲發性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）又稱遲發性多動癥、持續性運動障礙，是由于長期大量服用抗精神病藥后引起的一種特殊而持久異常的不自主運動綜合征，一般包括刻板樣動作、舞蹈樣手足徐動癥，主要累及口面頜、四肢或軀干。目前TD在病理生理、診斷治療及預防等方面的研究已有長足發展，但仍有許多空白和疑點，以致在其防治過程中仍無滿意的方法。本文就近年來TD相關的流行病學特點、發病機制及治療的研究概況作一綜述。

遲發性運動障礙發病因素及流行特征

研究認為，遲發性運動障礙發生的原因，主要是長期大量應用抗精神病藥物，尤其是服用經典抗精神病藥物(APS)后，引起一種特殊的而持久的不自主運動障礙。國外學者schooler-Kane長時間觀察850例服用抗精神病藥物患者，結果發現該人群TD發病率第1年5%，第2年10%，第3年15%，第4年19%，第6年26%。這研究結果說明TD發病率一般隨抗精神病藥物使用時間延長而增長［1］。患病率由于受到多種因素影響，很難得出準確數字，Yassa分析76篇文獻資料，發現患病率范圍從3%～62%。按年代劃分60年代13.5%，70年代28.6%，80年代25.1%，也論證了其發病率隨抗精神病藥物使用的延長而增長。有的觀察發現，有些患者使用抗精神病藥物治療長達數十年也不產生TD，而有的僅數月即可產生，他們把這種現象解釋為不同種族病人對TD的易感性不同，在精神分裂癥家族史TD的發生有明顯的一致性，說明遺傳因素在TD發生中起到一定的作用［3］。TD的危險因子很多，抗精神病藥物種類、劑量和治療時間長短等均是發生TD的危險因素。有學者研究發現年齡（＞40歲）是TD主要危險因子之一，其中患病率和嚴重程度與年齡呈明顯線性關系［2］。TD發病有明顯的特征性，在性別方面，女性比男性易患TD，且癥狀更重。女性患病率26.6%，男性21.6%。Yassa研究300例腦器質性精神障礙患者服用抗精神病藥物治療的情況，結果發現這組病人發生TD的危險性較正常對照組大且癥狀更嚴重。Ganzini等研究發現糖尿病者TD患病率及嚴重程度均明顯高于非糖尿病患者。患者接受抗精神病藥物治療后，出現急性或亞急性錐體外系副反應者，則在繼續用藥過程中發生TD的可能性會大大增加。其發病機制應從其基因的多態性去探討。所謂多態性系指DNA基因組在一定區域中由2個或多個酶切位點組成，它們之間的組合形式有一定的內在聯系，在一定種族的人群中，由若干個多態性酶切位點所組成的單體型的數量。目前研究較多的有多巴胺受體基因、5-羥色胺受體基因、細胞色素酶（CYP）和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）。

遲發性運動障礙易感性與基因多態性研究

多巴胺受體存在于細胞上能與多巴胺特異結合并引起一系列生理效應的蛋白質結構。

張曉斌等［3］研究發現在中國漢族男性精神分裂癥患者中，多巴胺D2（DRD2）基因的TaqI A多態性可能是影響TD發生的主要危險因素。許曉峰等［4］研究也發現DRD2受體基因的TaqI A多態性位點的基因型和等位基因頻率，在男性患者中TD組與非TD組間有明顯差別。他們另一項研究顯示，具有DRD2基因的3'端非編碼區Taql A靜態多態性A2等位基因者，其腦區DRD2密度高于Al等位基因攜帶者，對APS的親和力顯著高于A1攜帶者。研究顯示多數傳統抗精神病藥均與DRD3受體有很高的親和力，通過該受體起抗精神病作用及誘發副作用。DRD3基因外顯子1處Ser-9Gly多態性最常見，作為精神分裂癥研究最常采用的DNA遺傳標志，該基因多態性與TD存在密切相關［5］。鄧河晃等［6］研究結果提示，DRD3基因多態性可能增加患者發生TD的易感性，而且主要是增加男性患者發生TD的易感性。Steen等首次報道伴有TD的白種人精神分裂癥患者，Gly等位基因頻率高于非TD者，認為Gly/Gly基因型是TD發生的易感因素。5-羥色胺（5-HT2A）受體基因位于13q4-24，而T102 C、A1438 G和his 453tyr是其最常見的三個突變位點，而T102C和A1438G這兩個位點與精神分裂癥之間的關系密切，且T102C位點的突變與氯氮平對精神分裂癥的治療效果有關。沙維偉［7］等研究5-HT2A受體基因T102C多態性與精神分裂癥伴TD的相關性，結果發現5-HT2A受體基因T102C多態性與精神分裂癥伴TD相關。目前更多研究包括薈萃分析，發現his453tyr位點與氯氮平的治療效果有關聯，且A1438G位點多態性會影響到腦區的5-HT2A受體密度。張曉斌等［8］研究結果顯示，5-HT2 A受體基因的A1438G多態性與中國漢族男性精神分裂癥伴有TD相關聯，在TD組有較多的G等位基因，G等位基因可能是TD發生的易感因素之一。這些研究結果表明基因多態性影響TD的易感性。姚輝等［9］首次發現，5-羥色胺2C受體(5-HT2CR)

基因啟動子區-697G/T單核苷酸置換基因多態性與中國漢族男性精神分裂癥伴有TD相關聯。后來許曉峰等［4］研究也有類似的報道，提示5-HT2C受體基因啟動子區- 697 G/T單核苷酸置換基因可能是中國漢族男性分裂癥患者發生TD的易感因素。

付燕等［10］研究結果發現，細胞色素酶（CYP）基因多態性可能與中國漢族精神分裂癥患者的TD有關。因此認為TD的發病與種族的某些基因多態性有關。也有認為兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）是體內一種重要的兒茶酚胺代謝酶，COMT基因存在多態性，它有三種基因型，從而使COMT表現不同活性，具有調節DA的活動［11］。Herken等［12］對111例無TD的精神分裂癥患者、32例有TD的精神分裂癥患者及79例健康對照者進行了對比研究，發現三組間COMT基因型具有顯著差異。Srivasta.V等對北印度人進行研究，結果發現COMT基因多態性與TD發生存在顯著相關性［13］。COMT基因型與TD嚴重程度也具有相關性，低活性A/A基因型患者可能較高活性G/G基因型患者表現出更嚴重的TD癥狀。吳懷安等［14］針對廣東漢族人進行研究，表明COMT基因多態性和等位基因頻率與TD發病有關。

遲發性運動障礙的治療

由于TD發病與抗精神病藥物使用時間長短有關，為此停用抗精神病藥是最合乎邏輯的治療措施。但是停用抗精神病藥后存在精神病復發或加重的危險，因此不能立即停用抗精神病藥，不過對多數TD患者，減少藥物劑量還是有效的。維生素E作為抗氧化劑能安全高效清除自由基，據此學者們用維生素E治療TD，結果顯示大劑量維生素E（1200～1600IU/日）治療8～12周，療效明顯大于安慰劑，特別對TD病程較短者療效更佳［15］。硝苯地平和異搏定等鈣拮抗劑治療TD療效肯定。但這些研究缺少大樣本雙盲對照，同時它們能提高抗精神病藥血漿濃度，故鈣拮抗劑治療TD的值得進一步研究。最近幾年研究發現司來吉蘭（Selegiline）、蛙皮素（Ceruletide）、γ-亞麻酸等藥物治療TD有效。

參考文獻

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(收稿日期：2008-08-11 修回日期：2008-09-25)

(編輯：崔群飛)