血管內皮生長因子與腎癌的研究現狀

【關鍵詞】 血管內皮生長因子；腎癌；生物學特性

文章編號：1003-1383(2008)05-0616-03中圖分類號：R 733.11文獻標識碼：A

腎癌是泌尿系統中第二常見的惡性腫瘤，占成人全部惡性腫瘤的2%～3%，占腎臟原發性惡性腫瘤的85%～90%，20%初診時已有轉移，30%術后發生轉移［1］，并且以每年2%的增長率升高，全球每年大約有20.8萬人被診斷為腎癌［2］。腎癌生物學行為極為多變，缺乏對腎癌患者預后以及新療法抗腫瘤反應進行評價的特異分子標記物［3］，因此尋找準確預測腎癌預后的判斷指標是臨床亟待解決的問題。目前認為血管生成是腫瘤生長和轉移的必備條件，與腫瘤的發生、發展和轉移有著密切的關系。腫瘤血管形成是多種血管生成促進因子和抑制因子之間競爭的結果，各種血管生成因子和相關因子發揮重要作用。在腫瘤血管生成中起作用的眾多因子，當前研究最多、最受重視的是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。

本文就血管內皮生長因子的生物學特性及其與腎癌生長、轉移、預后的關系作一綜述。

1.VEGF的生物學作用

血管內皮生長因子是重要的血管生成正性調節因子，是目前抗癌治療的研究靶點之一。現已發現的VEGF家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子 (placenta growth factor，PLGF)。其中VEGF-A 是人體正常組織和腫瘤組織中表達的主要形式;VEGF-B 的受體尚未明確，該因子具有促進內皮細胞生長的功能; VEGF-C主要作用于淋巴管內皮， 其受體為VEGFR-2 和 VEGFR-3;VEGF-D與VEGF-C的作用及結構相似，受體相同。VEGF 的受體有 VEGFR-1(flt-1)、VEGFR組化染色下組織中的VEGF-2(flk-1/KDR)、VEGFR-3 (flt-4)、neuropilin(NPRl/NPR2)。

VEGF與內皮細胞上兩種特異性受體 flt-1和KDR/Flk-1結合，其發揮的作用有:①促進內皮細胞增殖，VEGF是一種內皮細胞特異性有絲分裂原。它與KDR/Flk-1結合刺激內皮細胞增殖，而與flt-1結合參與血管分化和生成。②提高血管通透性，VEGF增加微血管特別是毛細血管后靜脈和小靜脈的通透性，是已知最強的血管滲透劑，比組胺作用大 5萬倍，因此，VEGF可刺激血漿纖維蛋白等外滲并沉積在細胞外基質，作為腫瘤基質和新毛細血管網形成的基礎。③改變細胞外基質，VEGF可促進內皮細胞表達血漿蛋白溶酶激活物(PA)及血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)，以及誘導組織因子、間質膠原酶和蛋白水解酶等在內皮細胞的表達，從而改變細胞外基質，誘導血管形成。

2.VEGF在腎癌中的表達及意義

VEGF可異常表達于多種腫瘤組織，如胃癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、小兒惡性腫瘤等， 并在腫瘤的增殖、凋亡、血管發生和侵襲中發生作用。血管形成是腎癌的重要特點， 與腎癌的自然病程、組織學、遺傳學和藥物治療等均具有密切關系［4］。免疫組化染色下組織中的VEGF呈棕黃色表達，定位于細胞漿內和(或)胞膜。有學者對腎癌發病中血管形成和血管形成因子涉及情況進行了研究: 在70 份腎癌石蠟標本中， 通過測定微血管密度 (microvessel density，MVD)來評價血管形成， 同時檢測 VEGF、基質金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 和基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)的免疫組化表達。結果顯示，VEGF、MMP-2、MMP-9 的表達分別為 74.13%、41.14%、27.11%，統計分析顯示腫瘤分期與MVD、VEGF和MMP-2 的表達相關， 腫瘤血管形成的程度與腎癌的進展密切相關，VEGF 和MMP-2 可能作為腎癌的血管形成因素而發揮作用［5］。有學者觀察到不同的病理組織中VEGF及其受體的表達存在差異［6］，VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2在腎癌組織中的表達水平高于正常腎皮質組織， 在腎透明細胞癌中的表達高于乳頭狀腎細胞癌的水平。不同病理類型的腎癌中有不同水平的VEGF及其受體mRNA的表達，可能與血管形成的調節中涉及不同的VEGF通路有關。了解不同組織學類型的腎癌中VEGF 表達的異同性，可進一步提高藥物靶點治療的準確性和針對性，因此，在設計新的抗血管形成藥物時，有必要對VEGF在腎癌中確切的血管形成機制進行進一步了解。

除了在腎癌細胞中存在VEGF的高表達外，在腎癌患者血清中也發現VEGF高表達。Jacobsen等［7］測定了165 例腎癌患者術前血清VEGF水平，發現其顯著高于正常對照組，與腫瘤分期和分級顯著相關， 血清中VEGF的高水平表達與不良預后相關。雖然在多變量分析中顯示VEGF表達水平不是獨立的預后因素，但其在進展期腎癌尤其是腎靜脈受侵襲者中表現出一定作用。Klatte等［8］觀察到這些促血管形成因子在腎癌根治術后4～8 周即可降低或者恢復正常，腎靜脈中VEGF水平和腫瘤大小相關， 與腫瘤分級和血管侵犯相關， 并高于外周血水平，提示腎靜脈和外周血高水平VEGF可能是不良預后的提示性指標。

3.VEGF與腎癌的生長轉移

腫瘤的生長和轉移是一個多步驟的復雜過程，其中腫瘤血管的生成起重要的作用。自1996年Folkman等提出在腫瘤發生和發展過程中的“血管生成開關機制”后［9］，關于腫瘤新生血管網的基礎理論及臨床研究取得了很大進展，從血管生成的角度，將惡性腫瘤的發展分為血管生長前期和血管生長期2個階段，當腫瘤的半徑＜2 mm時，它主要依靠擴散在細胞周圍的營養物質和氧氣生存，隨著瘤體的增大，腫瘤本身或宿主組織將建立起新生血管網以供應瘤體營養，血管形成前提條件是腫瘤生長超過臨界大小，如果沒有血管再生來供應營養，體外培養的腫瘤組織生長體積不超過4 mm3，而體內腫瘤不超過1～2 mm［10］。

VEGF作為腫瘤組織中最主要的血管生成因子，不僅與腎癌的腫瘤血管發生、增殖有關，并直接與其浸潤、轉移有關。VEGF通過內皮細胞上的特異受體，直接刺激內皮細胞增殖，產生纖維蛋白溶酶原激活劑和膠原酶等，并增加血管通透性，促進血漿纖維蛋白外滲。這不僅可促進內皮細胞移動，有利于血管生成，而且還有利于腫瘤細胞脫落，進入血管或向臨近纖維組織和結締組織基質擴散，為腫瘤的浸潤、轉移創造條件。

許多研究結果表明 VEGF-C在結直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、乳腺癌等腫瘤細胞中表達均增高且與腫瘤細胞的轉移關系密切。VEGF-C不但能促進腫瘤血管形成，還能介導腫瘤生長，通過刺激腫瘤細胞合成纖維蛋白溶解酶原的活化劑，增強腫瘤細胞侵入胞外基質 (ECM)的能力。VEGF-C可以刺激淋巴管增生，而淋巴轉移是腎癌轉移的主要途徑，也是影響術后復發及生存的重要因素［11～13］。

而近年來，VEGFR-1和VEGFR-2被認為是在VEGF促進癌生長發展的傳導通路中的兩個重要媒介體，VEGFR-1和VEGFR-2的mRNA主要表達在血管上皮細胞內，但也表達在正常腎小管上皮細胞中，并且是腎小管上皮細胞的生存因子。在腎癌組織中VEGFR-1和VEGFR-2的表達明顯高于癌旁正常腎組織中的表達［14］，Jacobsen等［15］報告了血漿VEGF水平與腫瘤分期和分級顯著相關，而且血漿VEGF水平可證明進展性病變，說明VEGF在腫瘤的生長過程中起重要作用，可能參與了腎癌的發生和發展，并影響預后。且國內對VEGF在腎癌組織中的表達及其與臨床病理的關系研究較多［16，17］，結果腎癌組織中VEGF表達陽性者明顯高于VEGF陰性者，而在臨床上有淋巴轉移、遠處轉移、生存期小于5年的患者，與沒有淋巴轉移、遠處轉移、生存期大于5年的患者比較，其腎癌組織中VEGF高表達，差異顯著，VEGF表達可作為監測腎癌生物學行為的重要指標。

4.VEGF與腎癌的預后

腎癌發病多數隱匿，在確診的患者中已有1/4 的患者出現遠處轉移，因此，尋找腎癌特異性的生物學標記物是重要的研究方向。Rioux-Leclercq等［18］的研究發現，腎癌組織和血漿中VEGF 的表達水平都與核分級和腫瘤分期相關，VEGF表達也和腫瘤壞死及進展相關。在有壞死的腎透明細胞癌組織中和血漿中VEGF的表達水平及血小板計數均顯著高于沒有壞死的腫瘤，提示可將VEGF作為腎癌預后的標記物， 尤其是在那些以VEGF為靶點藥物治療的患者中。夏軍等［19］發現，VEGF與CT掃描的腫瘤大小、瘤內壞死、囊性變性、強度信號、淋巴結轉移、腎靜脈和下腔靜脈受累、侵犯鄰近組織和遠處轉移均相關。多因素分析顯示，淋巴結受累、遠處轉移和VEGF表達水平為影響生存的獨立預后因素［20］。

綜上所述，VEGF可成為一個有用的標志物，在腎癌的診斷和預后判斷，幫助術前明確臨床分期，術后作為病情監測及判斷復發的一個新的有價值的瘤標，隨著VEGF在腎癌中生物學研究的進步和對腫瘤抗血管形成治療策略認識的加深，VEGF通路靶點藥物給轉移性腎癌的治療帶來了曙光。因此對腎癌的VEGF深入研究必將為人們進一步了解腎癌的發生、發展和轉移機制，最終征服腎癌產生深遠影響。

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(收稿日期：2008-04-08 修回日期：2008-08-16)

(編輯：潘明志)