丹參聯合黃芩苷對慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化標志物的影響

【摘要】 目的 觀察丹參聯合黃芩苷對慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化標志物的影響，探討慢性乙型肝炎患者抗肝纖維化治療方法。方法 慢性乙型肝炎患者80例，隨機分為兩組：治療組在常規(guī)保肝治療基礎上用丹參＋黃芩苷治療，對照組在常規(guī)保肝治療基礎上用丹參治療。治療開始前、療程結束時、療程結束后1年，分別檢測血清肝纖維化標志物：放免法檢測血清透明質酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原肽（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C），酶聯免疫吸附法檢測血清轉移生長因子β1（TGF-β1），同時檢測肝功能、B超等。結果 治療組和對照組療程結束時血清肝纖維化標志物水平均有下降，與治療前比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但兩組之間比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；療程結束后1年治療組和對照組血清肝纖維化標志物水平仍較低，與治療前比較仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而兩組之間比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論 丹參聯合黃芩苷能更有效降低慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化標志物水平。

【關鍵詞】肝纖維化；慢性乙型肝炎； 丹參； 黃芩苷

文章編號：1003-1383(2008)05-0533-03中圖分類號：R 512.62 文獻標識碼：A

Effect of Savlviae combine with Baicalin to serum liver fibrosis symbolization  in patients with chronic hepatitis B

ZHOU Yaonan，QIN Houji，HE Yanzhuan，HUANG Zhongmin，

HUANG Qiwen，QIN Xueying，HUANG Chunhe，LU Chunlei

（Infection Department，The Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities，Baise Guangxi 533000） 

【Abstract】 Objective To investigate the effect of savlviae combine withbaicalin to serum liver fibrosis symbolization in patients with chronic hepatitis B.

Methods 80 patients with chronic hepatitis B were randomly divided into treatment group andcontrol group. Teatment group applied savlviae combine withbaicalin aside routine liver-protective therapy，control group applied savlviae side routine liver-protective therapy.Serum liver fibrosis symbolizations were detected at the begining，ending and 1 year after the treatment. Hyaluronic，laminin，amino terminal properptide of type Ⅲ procollagen and Ⅳ collagen were detected by radioimmunoassay.Transforming growth factor-β1 was detected by enzyme linked immunosorbent assay.Results Serum liver fibrosis symbolizations level were decreased in both groups at the end of the treatment(P＜0.01).There was no significant deferent in two groups(P＞0.05).1 year after the treatment，Serum liver fibrosis symbolizations level in treatment group were lower than that of control group(P＜0.05).Con

clusion Savlviae combine withbaicalin could be good for decreasing serum liver fibrosis symbolizations level in patients with chronic hepatitis B.

【Key words】 liver fibrosis;chronic hepatitis B;Savlviae;Baicalin

全世界約有3.5億乙型肝炎病毒感染者，其中我國約有1.2億人。這些感染者中，約25%最終死于重癥慢性肝病（慢性重型肝炎）、肝硬化及肝癌。慢性乙型肝炎由于長期反復炎癥，引起肝纖維化，導致肝硬化，最終死亡。如果抑制或逆轉肝纖維化，就能防止肝硬化，減少慢性乙型肝炎死亡率，這也是目前慢性乙型肝炎治療研究的熱點之一，但目前抗肝纖維化尚無療效確切的治療藥物。我們通過觀察丹參聯合黃芩苷對慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化標志物的影響，探討其對慢性乙型肝炎患者抗肝纖維化療效。

資料和方法

1.病例選擇 2005年5月至2006年12月于我科住院的慢性乙型肝炎患者80例，按2000年病毒性肝炎防治方案的標準，中度55例，重度25例，年齡16～56歲，男62例，女18例；隨機分成治療組和對照組，每組40例，對照組中度27例，重度13例；治療組中度28例，重度12例；兩組患者平均年齡、性別比例、平均病程等差異均無顯著性。剔除標準：合并其它嚴重疾病、孕婦或哺乳期婦女及試驗前6個月使用抗病毒藥物、免疫調節(jié)劑、糖皮質激素或抗肝纖維化藥物者。患者自愿參加并簽知情同意書。失訪患者7例，其中治療組3例，對照組4例。

2.方法 用藥方法：治療組采用常規(guī)保肝+丹參+黃芩苷治療，對照組采用常規(guī)保肝+丹參治療。丹參療程3個月，用法為：丹參凍干粉劑（哈藥集團二廠生產）0.4 g/次，靜滴，1次/日，1個月，然后改為丹參片（上海綠谷制藥有限公司生產）口服，0.27 g×4片/次，3次/日，2個月；黃芩苷片（江西普眾藥業(yè)有限公司生產），2片/次，口服，3次/日，療程3個月。

3.觀察方法 于治療開始前、療程結束時、療程結束后1年，所有患者抽取空腹不抗凝靜脈血4 ml，分置兩個試管，待血塊凝縮后，以3000 r/min離心10 min，取血清置于－20℃冰箱保存待檢。 血清肝纖維化標志物的檢測： HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C采用固相放射免疫法檢測，HA、LN、Ⅳ-C試劑盒購自上海海軍醫(yī)學研究所，PCⅢ試劑盒購自重慶市腫瘤研究所。TGF-β1采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。同時檢測肝功能、B超等。所有檢驗均由我院檢驗科專人負責。

4.統(tǒng)計學分析 數據以-±s表示，兩組比較用t檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

結果

治療組和對照組治療開始前、療程結束時、療程結束后1年血清肝纖維化標志物水平比較，治療前治療組和對照組血中血清肝纖維化標志物水平比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療組和對照組療程結束時血清肝纖維化標志物水平均下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），但兩組之間比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；療程結束后1年血清肝纖維化標志物水平治療組和對照組仍較低，與治療前比較仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），且兩組之間比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見表1。

討論

肝纖維化是肝細胞損傷后的修復機制，是包括慢性乙型肝炎在內的慢性肝病共同病理改變。肝纖維化最主要的機制是由于長期反復炎癥，激活肝星狀細胞(HSC)， HSC轉化為肌成纖維細胞（MF），引起膠原為主的細胞外基質（ECM）各成分包括Ⅰ型膠原、PCⅢ、Ⅳ-C等膠原以及HA、LN等糖結合物的合成増多，降解相對不足，過多沉積肝內，引起肝纖維化，導致肝硬化。TGFβ1是一種強的致肝纖維化細胞因子，它不僅有促進HSC增殖、加速ECM合成和沉積，還有抑制ECM降解作用［1］。其作用的分子機制是轉移生長因子βⅡ型受體（TβR-Ⅱ）介導TGFβ1的細胞增殖抑制信號，而TβR-Ⅰ介導ECM代謝［2］。Carcia等［3］研究發(fā)現，TGFβ1可致過氧化氫積聚，導致Ⅰ型前膠原mRNA的表達。研究表明［1，4］，慢性乙肝患者肝組織活檢分期與血清TGFβ1、PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN等肝纖維化標志物水平有較高一致性，在肝組織活檢不易普及的情況下，檢測血清肝纖維化標志物，可作為慢性肝病患者肝纖維化程度及療效的觀察指標。

丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，有擴張血管、改善微循環(huán)、調節(jié)組織修復和再生、抗氧化等多種藥理作用。鄭元義等［5］研究發(fā)現，丹參素對大鼠免疫性肝纖維化有明顯防治作用，主要機制為丹參素對HSC的增殖有明顯抑制作用。趙東強等［6］亦發(fā)現丹參單體IH764-3能抑制HSC增殖，促進其凋亡。蔡方剛等［7］研究認為，丹參抗肝纖維化作用與TGFβ1及Ⅰ型膠原的mRNA表達下調有關。尹珊珊等［8］用以中藥丹參、雞血藤、黃芪為主的復方861膠囊治療慢性乙型肝炎、早期肝硬化患者，證實其有阻斷和逆轉肝纖維化作用，總逆轉率為52%。黃芩甙(即黃芩苷)是唇形科植物黃芩的有效成分之一，有清熱解毒、抑菌抗炎、鰲合金屬離子、降壓、抗變態(tài)反應、清除超氧陰離子等［9］，研究發(fā)現［10］其對乙肝病毒抗原復制有抑制作用。Shimizu I等［11］發(fā)現黃芩苷能降低大鼠肝纖維化模型肝臟線粒體脂質過氧化物丙二醛的含量，表明黃芩苷通過其抗脂質過氧化作用而抑制HSC激活。日本學者以小柴胡湯作為肝纖維化常規(guī)治療藥物，證實其有效成分主要是黃芩苷。

我們的研究表明，丹參組和丹參聯合黃芩苷組均能降低慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化標志物，治療前后組內比較有差異（P＜0.01）；近期療效相似，且療程結束時兩組之間比較無差異（P＞0.05），療程結束后1年兩組血清肝纖維化標志物仍較低，與治療前有差異（P＜0.01）；但療程結束后1年血清肝纖維化標志物兩組之間比較有差異（P＜0.05），說明丹參和黃芩苷聯合用藥其遠期療效優(yōu)于單用丹參，認為可能與中藥聯合應用多成分、多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點作用有關。當然，更確切的療效有待進一步觀察，或者以肝組織活檢證實。

參考文獻

［1］李兵順，閻文昭，劉金星，等.纖維化肝組織轉化生長因子β1表達水平與肝纖維化程度的關系［J］.中華傳染病雜志，2005，23（2）：112-114.

［2］Chen RH，Ebner R，Derynck R.Inactivation of the typeⅡ erceptor reveals two receptor pathways for the diverse TGF-β activity［J］.Science，1993，260：1335-1338.

［3］Carcia-Trevijano ER，Iraburu MJ，Fontana I，et al.Transforming growth factor betal induces the expression of alpha（Ⅰ）procollagen mRNA by a hydrogenperoxide-C/FB P B、beta-dependent mechanism in rat hepatic stellatc cell［J］.Hepatology，1999，29（3）：960-970.

［4］孫 櫻，宣世英，辛永寧，等.慢性乙型肝炎患者血清TGFβ1與肝纖維化及肝功能相關性的研究［J］.中華肝臟病雜志，2002，10（3）：221-222.

［5］鄭元義，戴立里，王文兵，等.丹參素治療肝纖維化及其作用機制研究［J］.中華肝臟病雜志，2003，11（5）：288-290.

［6］趙東強，姜慧卿，修賀明，等.丹參單體IH764-3對肝星狀細胞增殖與凋亡的影響［J］.中華肝臟病雜志，2002，10（4）：265，274.

［7］蔡方剛，林永堃，翁山耕.丹參對大鼠肝纖維化TGFβ1及Ⅰ型膠原mRNA表達的影響［J］.中國現代醫(yī)學雜志，2002，12（3）：17-18，21.

［8］尹珊珊，王寶恩，王泰齡，等.復方861治療慢性乙型肝炎肝纖維化與早期肝硬化的臨床研究［J］.中華肝臟病雜志，2004，12（8）：467-470.

［9］延衛(wèi)東，王瑞君，何 琰，等.黃芩苷藥理作用研究進展［J］.陜西中醫(yī)，2002，22（12）：1127-1129.

［10］張奉學，汪曉軍，劉 妮，等. 黃芩苷對HBsAg和HBeAg的體外抑制作用［J］.中西醫(yī)結合肝病雜志，2003，13（5）：267-269.

［11］Shimizu I.Recent therapeutic developments in hepatic fibrosis［A］.In:Ichiro Shimizu，editors.Fibrodenesis:Cellular and molecular basis［M］.Springer US，2005，122-142.

(收稿日期：2008-09-08 修回日期：2008-09-18)

(編輯：潘明志 英文審校：唐雄林)