凱西萊聯合苦參素治療酒精性肝病臨床療效觀察

【摘要】 目的 探討凱西萊聯用苦參素治療酒精性肝病(ALD)的臨床效果。方法 將90例ALD患者隨機分為治療組和對照組，每組45例，對照組采用凱西萊治療，治療組采用凱西萊聯合苦參素治療，對患者治療前后進行臨床評估和檢測肝功能、AFP、肝纖維化等指標變化情況。結果 治療組治療8周后，臨床癥狀和體征除肝腫大及黃疸癥狀改善與對照組比較無顯著性差異(P＞0.05)外，其余癥狀與對照組比較均有顯著性差異(P＜0.01)。兩組治療后肝功能、肝纖維化指標及AFP均有明顯改善，但治療組HA、PCⅢ、LN指標改善程度均優于對照組(P＜0.01)。無明顯毒副作用。結論 凱西萊能有效改善ALD患者的臨床癥狀、體征及肝功能、AFP、肝纖維化四項指標，聯合應用苦參素注射液療效更佳， 兩藥合用能加強療效，抗肝纖維化效果更為明顯，且毒副作用少，具有臨床應用價值。

【關鍵詞】 酒精性肝病；凱西萊；苦參素；血清學試驗

文章編號：1003-1383(2008)05-0520-03中圖分類號：R 575文獻標識碼：A

Clinical observation on tioproni combined with kusheninin treatment of alcoholic liver disease

YIN Yixia，HUANG Zansong，ZHOU Xihan

（Digestive Department，Affiliated Hospital of Youjiang Medical Collegefor Nationalities，Baise，Guangxi 533000，P.R.China）

【Abstract】 Objective Study the clinical effect of tioproni combined with kushenin in treatment of alcoholic liver diseases(ALD).

Methods 90 patients with ALD were randomly divided into treatment group(45 cases) and a control group(45 cases).The treatment group was treated with tioproni and kushenin while the control group was given tioproni only. The clinical evaluation and the measurements of hepatic function，AFP，and liver fibrosis parameters had been recorded.Results 8 weeks after treatment，all the clinic symptoms and signs except hepatomegaly and jaundice of treatment group had statistical difference compared to the control group(P＜0.01). The liver function， liver fibrosis indexes and AFP of two groups improved obviously，but the improvement of HA、PCⅢ、LN in the treatment group was higher than that in control group (P＜0.01).No significant side effect was found. Con

clusion Tioproni canimprove clinical symptoms and signs and the liver function，AFP and liver fibrosis parameters in patients with ALD，a better clinical effect can be obtained in combination with kushenin， especially for anti-liver fibrosis，moreover，it has fewer side effect.

【Key words】 alcoholic liver disease；tioproni；kushenin；serologic test

酒精性肝病( alcohol liver disease， ALD) 是全世界范圍內倍受關注的公共衛生問題，近年來隨著生活水平的不斷提高，生活壓力增大，嗜酒者明顯增多，使ALD患病率呈上升趨勢。ALD是酒精對肝臟毒性損傷所致，但目前治療上缺乏有效的療法。我們選擇2003年12月至2007年12月在我院消化內科住院治療90例病人，隨機分為治療組和對照組各45例，對照組采取凱西萊治療，治療組采用凱西萊聯合苦參素治療，收到較理想的療效，現報告如下。

資料和方法

1.病例選擇 90例ALD患者均系本院消化內科住院病人，患者均有長期和(或)大量飲酒史，每日150～1000 ml，每日酒精量為40～150 g，乙肝6項及肝炎病毒系列檢查均提示陰性，肝功能均異常，AFP增高40例，肝纖維化四項異常74例，B超及CT檢查均有不同程度酒精性肝病改變。隨機分為兩組，每組45例。其中治療組男31例，女14例，年齡39.8±15.7歲；飲酒時間17.6±9.1年，AFP增高19例，肝纖維化四項異常38例，乏力43例，腹脹37例，肝區疼痛38例，肝大33例，黃疸29例，腹水21例。對照組男33例，女12例，年齡41.1±14.6歲；飲酒時間17.2±8.8年，AFP增高21例，肝纖維化四項異常36例，乏力41例，腹脹34例，肝區疼痛37例，肝大31例，黃疸25例，腹水22例。兩組病人在性別、年齡、病程、肝功能分級(采用Child-pugh分級)、AFP及肝纖維化四項等方面差異均無統計學意義。兩組患者在診斷上均符合2001年7月中華醫學會肝臟病學分會制訂的酒精性肝病診斷標準［1］。

2.治療方法 兩組均在相同保肝治療基礎上應用各藥。治療組用凱西萊注射液(新誼藥業股份有限公司生產)200 mg加入5%葡萄糖液250 ml中靜滴，1次/d。同時聯用苦參素注射液（江蘇恒瑞制藥廠生產）600 mg/100ml，靜滴，1次/d，對照組應用凱西萊注射液200 mg加入5%葡萄糖液250 ml中靜滴，1次/d。4周為1個療程，共2個療程。

3.觀察項目及指標 ①治療前后臨床癥狀及體征：乏力、腹脹、肝區疼痛、黃疸、腹水及肝臟腫大情況；②實驗室檢查：治療前后肝功能、AFP及肝纖維化四項；③B超或CT對比治療前后肝臟大小改變情況。

4.療效判斷 根據衛生部《藥物臨床研究指南原則》中所規定的慢性肝炎療效標準制定［2］。顯效：療程結束后自覺癥狀消失，肝脾腫大穩定不變或縮小，無壓痛，肝區無叩擊痛，肝功能恢復正常；有效：療程結束后自覺癥狀消失或基本消失，肝脾腫大穩定不變，無明顯壓痛，肝區無明顯叩擊痛，肝功能恢復正常或較原值下降50%以上；無效：療程結束后自覺癥狀及肝功能無明顯改善。

5.統計學處理 所有數據均經SPSS 13.0軟件處理，計量資料以均數±標準差（-±s）表示，用t檢驗，計數資料用χ2檢驗。

結果

1.癥狀與體征治療前后對比 治療組治療8周后與對照組的有效率經χ2檢驗，除肝腫大及黃疸癥狀改善與對照組比較無顯著性差異(P＞0.05)外，其余癥狀與對照組比較均有顯著性差異(P＜0.01)。見表1。

2.兩組治療前后肝功能及甲胎蛋白的變化情況 治療組治療8周后肝功能及AFP較治療前均有明顯下降（P＜0.01），但與對照組治療后比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

3.兩組患者治療前后血清纖維化指標檢測結果除了對照組治療前后PCⅢ指標無明顯改善外(P＞0.05)，治療組和對照組在治療8周后肝纖維化指標較治療前均有明顯改善（P＜0.05）。治療組治療后HA、PCⅢ、LN指標與對照組治療后比較有顯著性差異(P＜0.01)，但CⅣ指標差異不明顯(P＞0.05)。見表3。

4.副作用 對血、尿及糞便常規，腎功能無不良影響，但治療組和對照組各有1例患者在應用凱西萊時出現心悸，停藥后癥狀消失。對照組有1例患者出現輕度皮膚瘙癢，減慢滴速后，癥狀消失。苦參素注射液未見明顯不良反應。

討論

我們的臨床研究資料表明凱西萊聯合苦參素對酒精性肝病的治療有較為明顯的療效，治療后ALT、AST、GGT、ALP、AFP、A/G，肝纖維化四項，HA、PCⅢ、CⅣ、LN值較前明顯下降( P＜0. 05或P＜0. 01) ，療效優于對照組。我們認為主要與苦參素具有穩定肝細胞膜，激活細胞腺苷酸環化酶，誘導肝細胞微粒體代謝酶，清除自由基作用，凱西萊能提供硫基，并活化超氧化物歧化酶，清除自由基，增強肝臟解毒功能有關，兩藥合用能加強療效，抗肝纖維化效果更為明顯。目前研究［3］認為脂質過氧化、內毒素、NADPH氧化酶和COX-2在酒精性肝病的發生發展過程中發揮重要作用，而Kuffer細胞是以上因素發揮作用引起肝損傷尤其是酒精性肝炎的關鍵細胞，肝星狀細胞（HSC）激活則是肝纖維化發生的關鍵環節。

1.凱西萊的護肝解毒作用及機理 近年來隨著生活水平的不斷提高，生活壓力增大，嗜酒者明顯增多，使ALD患病率呈上升趨勢。酒精對于人體是一種有機異物，攝入的酒精經胃腸道吸收， 2% ～10%經肺、腎排除， 其余則大部分經肝臟氧化分解［4］。在代謝過程中，乙醇被氧化成醛，約82%被肝細胞液中的乙醇脫氧酶催化，釋放大量氫離子，引起異常的氧化反應，另有10%～20%被肝細胞微粒體乙醇氧化系統(MEP3)催化，產生大量自由基，同時可使乙醇轉化為乙酸，乙酸對肝細胞的毒性作用比乙醇大，它是造成慢性進行性肝損害的主要因素。凱西萊是一種含有游離硫基的甘氨酸衍生物，通過提供硫基，并活化超氧化物歧化酶，清除自由基，增強肝臟解毒功能，對抗各種損傷，穩定肝細胞膜和線粒體膜，在體內經酰氨酶水解，生成甘氨酸系脂肪族氨基酸，帶有一碳單位，主要參與嘌呤類核苷酸的合成，故具有促進肝細胞再生的作用，亦可加速乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三脂在肝內堆積，抑制過氧化物的產生，保護肝細胞系統，具有良好的保肝解毒作用［5］。ALD患者可有不同程度的肝纖維化指標升高，若不進行治療，有可能導致酒精性肝硬化［6］。國內有研究［7］證明，凱西萊具有抗肝纖維化作用，其機制可能與保護肝細胞及減輕脂質過氧化反應有關。

2.苦參素的藥理作用 苦參素是從天然植物苦豆子中提取的氧化苦參堿水溶液制劑，純度可達98%以上。基礎實驗及臨床研究證實［8］苦參素具有抗炎，調節免疫，阻斷肝細胞凋亡，穩定肝細胞膜，激活細胞腺苷酸環化酶，誘導肝細胞微粒體代謝酶，清除自由基等作用，改善患者肝臟組織學病理變化。國內研究亦表明［9］，苦參素通過減少肝組織中MMP2-mRNA，MMP-2活性蛋白的表達，促進細胞外基質（ECM）降解，抑制ECM沉積，從而減輕或逆轉肝纖維化。本文結果療效顯著，從表1可見治療組在改善臨床癥狀及體征方面與對照組的有效率經χ2檢驗比較療效均顯著，除肝腫大及黃疸癥狀改善與對照組比較無顯著性差異(P＞0.05)外，其余癥狀與對照組比較均有顯著性差異(P＜0.01)。由表2可見治療組與對照組在肝功能及降低轉氨酶療效均顯著，但差異無顯著性(P＞0.05)。與李英強等［10］報道的結果相仿。表3可見治療組患者治療后肝纖維化四項指標較治療前顯著降低，有顯著性差異（P＜0.01）。對照組除PCⅢ下降幅度不明顯，其它三項指標下降幅度比較兩組患者治療后血清HA、LN、CⅣ水平較治療前降低，治療組三項指標下降幅度均具有顯著性（P＜0.05），說明凱西萊與苦參素均有抗肝纖維化作用。而治療組HA、PCⅢ、LN下降幅度明顯高于對照組，有顯著差異（P＜0.01）。

總之，凱西萊能有效改善酒精性肝病患者的臨床癥狀及肝功能，聯合應用苦參素注射液療效更佳，兩藥合用能加強療效，抗肝纖維化效果更為明顯，且毒副作用少，在目前無有效抗肝纖維化藥物的情況下應用苦參素與凱西萊聯用治療不失為一種有效辦法，具有一定的應用價值，值得臨床進一步研究和試用。

參考文獻

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［10］李英強，黃淵炳，黃肈權，等.凱西萊治療酒精性肝病的療效觀察［J］.現代預防醫學，2007，34(1):180-181.

(收稿日期：2008-06-20 修回日期：2008-08-19)

(編輯：潘明志 英文審校：鐘京梓)