核因子κＢ與惡性腫瘤的相關(guān)性研究

摘 要:核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear factor kappaB， NF-κB)是一種調(diào)控許多與細(xì)胞存活、凋亡相關(guān)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB不適當(dāng)?shù)募せ詈捅磉_(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤細(xì)胞的耐藥性密切相關(guān)。就此作一簡要綜述。

關(guān)鍵詞：核因子κB；腫瘤；uPA；MMP;VEGF

中圖分類號(hào)：R730.231文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2007）11-030-04

1 NF-κB概述

核因子κB (nuclear factor kappa B， NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首先從成熟B淋巴細(xì)胞中抽提出的，能夠與B細(xì)胞免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強(qiáng)子κB序列(GGGACTTTCC)特異結(jié)合的核蛋白因子，是近年發(fā)現(xiàn)的最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一。最初發(fā)現(xiàn)的NF-κB是由p50和p65兩個(gè)亞單位組成的異二聚體。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)NF-κB家族，并且有多個(gè)成員，與Rel家族有較強(qiáng)的同源性，所以又將二者合稱為Rel/NF-κB家族。靜息狀態(tài)時(shí)，NF-κB通常與其抑制物IκB ( inhibitory protein of NF-κB)直接結(jié)合形成無活性的三聚體存在于胞漿中，當(dāng)細(xì)胞受到外界的刺激時(shí)，NF-κB與IκB解離，胞漿中游離的NF-κB迅速移位到核內(nèi)，與有關(guān)基因啟動(dòng)子和增強(qiáng)子κB序列特異結(jié)合，參與基因的轉(zhuǎn)錄，生成相應(yīng)mRNA^[1]。近年的研究表明，NF-κB與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及抗凋亡等密切相關(guān)，為腫瘤治療提供了新的思路。

2 NF-κB與腫瘤

2.1 NF-κB與腫瘤的發(fā)生

近來的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB和一些腫瘤的關(guān)系密切，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。在許多惡性腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到NF-κB的持續(xù)活化和過量表達(dá)，同時(shí)伴有IκB的抑制，而在相應(yīng)的正常組織中卻沒有發(fā)現(xiàn)此改變。v-Rel癌基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的Rel/NF-κB家族成員^[2]。許多病毒癌蛋白、細(xì)胞的癌蛋白都可以激活NF-κB。如HTLV-I編碼的Tax蛋白、EB病毒編碼的蛋白(LMP 1)、Ras、Raf等都可以激活NF-κB。更重要的是，許多癌蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化需要激活NF-κB。在許多腫瘤細(xì)胞系中，NF-κB的活化多與癌基因的高表達(dá)偶聯(lián)，如Ras、c-myc等。許多腫瘤都有原癌基因Ras的突變，NF-κB正是其下游關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化中介因子。目前一般認(rèn)為，NF-κB的促腫瘤作用主要與其抗凋亡作用有關(guān)，當(dāng)它被激活后可能通過以下機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡：①調(diào)控細(xì)胞因子的基因表達(dá)，間接抑制自身及其它細(xì)胞凋亡；②激活抗凋亡基因如bcl-2從而抑制凋亡；③調(diào)控C-凋亡抑制蛋自(C-1AP)等的表達(dá)^[3]。Bharti^[4]等認(rèn)為，NF-κB促進(jìn)腫瘤發(fā)生最明顯的機(jī)制是NF-κB可以誘導(dǎo)抗調(diào)亡基因的表達(dá)如bcl-xl、xiap、IEX-IL、cIAP、xIAP、COX-2、TRAF1、 TRAF2等，抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

2.2 NF-κB與腫瘤細(xì)胞抗凋亡及化療耐藥

NF-κB活化在抵抗細(xì)胞凋亡過程中起著重要作用，大量研究表明，NF-κB具有抗凋亡作用，其機(jī)制可能是通過上調(diào)編碼抗凋亡的因子，如：IL-1、IL-2、IL3、IL-6、IL-12、M-CSF、GM-CSP等基因的表達(dá)^[5]來實(shí)現(xiàn)。臨床上，抗腫瘤藥物的主要機(jī)理之一就是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，然而在一些耐藥的細(xì)胞株中可以檢測(cè)到高表達(dá)的NF-κB，研究表明，NF-κB在腫瘤細(xì)胞耐藥及抗凋亡中起著關(guān)鍵性的作用。一方面，化療能導(dǎo)致DNA損傷，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到這種化療藥物作用后，可造成細(xì)胞以凋亡方式出現(xiàn)死亡；另一方面化療所導(dǎo)致的DNA破壞，會(huì)激活NF-κB進(jìn)而阻滯凋亡。因此，抑制NF-κB的表達(dá)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高化療敏感性^[6]。Voboril^[7]等用轉(zhuǎn)染腺病毒IκB超阻遏物抑制NF-κB的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它可以增加5-Fu對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。Starenki^[8]等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用DHMEQ抑制NF-κB活性后，可以抑制體內(nèi)外甲狀腺癌細(xì)胞的生長。我國許曉巍^[9]等研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松在抑制NF-κB活化的同時(shí)，可以增加三氧化二砷誘導(dǎo)的淋巴瘤Raji細(xì)胞的凋亡率，增強(qiáng)了淋巴瘤Raji細(xì)胞對(duì)三氧化二砷的敏感性。但是，也有一些研究得出了相反的結(jié)果，如有人研究發(fā)現(xiàn)，在一些腫瘤細(xì)胞中，抑制NF-κB的活性既不能明顯地促進(jìn)細(xì)胞凋亡，也沒有加強(qiáng)TNF-α及其它抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒性作用^[10]。

2.3 NF-κB與腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是其惡性程度的標(biāo)志之一，而且它的播散和轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過程，包括浸潤、血管形成、內(nèi)向侵襲、循環(huán)、附著、外向侵襲等。

2.3.1 NF-κB與uPA

尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）屬于纖維蛋白溶解系統(tǒng)，需同其受體uPAR結(jié)合才能發(fā)揮作用。uPA系統(tǒng)的成分，在腫瘤細(xì)胞突破基底膜及胞外基質(zhì)中起著重要的作用，它們?cè)谀[瘤細(xì)胞浸潤生長、細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移形成等多個(gè)過程中有重要作用，被認(rèn)為是腫瘤浸潤的相關(guān)因子^[11]。Seetoo^[12]采用免疫組化方法檢測(cè)了56例伴肝轉(zhuǎn)移的大腸癌手術(shù)切除標(biāo)本中的uPA含量，結(jié)果顯示，伴有肝轉(zhuǎn)移的標(biāo)本uPA較對(duì)照組明顯升高，且病人生存率降低。研究表明，NF-κB的活化可以促進(jìn)uPA表達(dá)，uPA受到NF-κB的調(diào)控，因此，uPA被認(rèn)為是腫瘤浸潤相關(guān)因子。在uPA啟動(dòng)子上有RelA的結(jié)合位點(diǎn)，RelA直接介導(dǎo)uPA的表達(dá)^[13]。研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多種癌變中，應(yīng)用NF-κB抑制劑都能明顯抑制uPA表達(dá)，NF-κB與uPA存在相互作用，NF-κB的結(jié)構(gòu)性激活和uPA活性增高正相關(guān)，NF-κB能誘導(dǎo)uPA表達(dá)，而uPA也能激活NF-κB表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。最近，Tanaka等^[14]通過實(shí)驗(yàn)也證明了信號(hào)通路Src-MAPK-PI3K-NFκB可以上調(diào)uPA的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。我國王麗石等^[15]通過對(duì)人肺巨細(xì)胞癌高和低轉(zhuǎn)移株中相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行分析，認(rèn)為NF-κB含量與uPA的表達(dá)差別有關(guān)系。

2.3.2 NF-κB與MMP

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase， MMP）在腫瘤細(xì)胞突破基底膜及胞外基質(zhì)的過程中亦起著重要的作用，與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究表明，NF-κB與MMP的關(guān)系密切，NF-κB通過調(diào)控MMP活性的表達(dá)參與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移。Philip^[16]發(fā)現(xiàn)NF-κB能通過調(diào)控MMP-2的表達(dá)參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解。Huang^[17]等將轉(zhuǎn)染了變異IκB的PC-3M人前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染到正常裸鼠模型的前列腺中，由于IκBa阻斷了前列腺癌細(xì)胞中NF-κB的活性，使MMP-9的表達(dá)受到了抑制，并觀察到MMP-9mRNA表達(dá)下調(diào)，膠原酶的活性受到抑制，腫瘤生長緩慢。Alaniz^[18]等通過對(duì)不同的淋巴瘤細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB作為MMP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，與MMP啟動(dòng)子上-615、-600位點(diǎn)的κB序列結(jié)合，能明顯上調(diào)MMP的分泌。

2.3.3 NF-κB與VEGF

新生血管生成是實(shí)體腫瘤惡變、生長、轉(zhuǎn)移中關(guān)鍵的一環(huán)，腫瘤的新生血管生成需要腫瘤細(xì)胞釋放促進(jìn)血管新生的生長因子，如VEGF、FGF、TNF等，其中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）作為一個(gè)有效因子可能是最為關(guān)鍵的血管形成刺激因子，可促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。而NF-κB通過調(diào)控血管生成相關(guān)因子，參與了腫瘤新生血管的生成。Shibata等^[19]研究了乳腺癌中VEGF的作用，認(rèn)為NF-κB通過上調(diào)VEGFmRNA的表達(dá)，對(duì)NF-κB的活化產(chǎn)生抑制，能阻礙腫瘤血管的生成。新近的研究顯示，VEGF表達(dá)受NF-κB的調(diào)控。在對(duì)大腸癌和骨肉瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，NF-κB的表達(dá)明顯增高，并對(duì)VEGF有直接地正向調(diào)節(jié)作用，影響腫瘤血管的生成^[9]。陳保東^[20]等通過對(duì)膠質(zhì)瘤組織中NF-κBp65與VEGF以及與膠質(zhì)瘤臨床病理聯(lián)系的研究也表明，NF-κBp65蛋白對(duì)VEGF有正向調(diào)節(jié)作用。

2.4 NF-κB與腫瘤的治療

隨著對(duì)NF-κB的深入研究，人們認(rèn)識(shí)到NF-κB在人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用是不可忽視的。一些學(xué)者在研究中通過基因治療、多肽、小分子或是蛋白酶抑制劑的應(yīng)用來抑制NF-κB的活性，阻斷腫瘤進(jìn)展，改善了腫瘤的治療效果。目前，被批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療的細(xì)胞因子中，IFN-a、IFN-β、TNF-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF等都己證實(shí)與NF-κB的信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，它們要么是NF-κB的激活因子，要么受NF-κB調(diào)控^[21]。值得注意的是，NF-κB對(duì)機(jī)體防御、細(xì)胞生長等都有重要作用，長期抑制NF-κB的活性，可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能減弱，肝細(xì)

胞死亡，細(xì)胞正常功能抑制。因此，如何選擇性、特異性用藥，最大程度地減少副作用，將是研究的重點(diǎn)。

3 結(jié)語

綜上所述，NF-κB在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤轉(zhuǎn)移及治療中均發(fā)揮著重要的作用，因此，利用NF-κB的特異性抑制劑來對(duì)抗腫瘤，不失為一種抗腫瘤治療的新策略。比如，臨床上抗腫瘤的許多化療藥都可能激活NF-κB，誘導(dǎo)腫瘤耐藥，導(dǎo)致化療失敗，而如果把NF-κB的特異性抑制劑與化療藥物聯(lián)用，則可以增強(qiáng)化療的療效，減少耐藥性的發(fā)生，提高腫瘤的治愈率。不足之處在于，目前NF-κB的抑制劑沒有組織特異性，臨床應(yīng)用NF-κB的抑制劑有可能引起組織器官的損傷或是機(jī)會(huì)感染的增加。盡管如此，研究仍然顯示，應(yīng)用NF-κB抑制劑對(duì)抗腫瘤是一種非常有希望的腫瘤輔助治療措施。

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Study on the Relevance of NF-κB and Tumor

Abstract:Nuclear factor kappa B is one kind of important transcription factor. It could control many genes expressions which related with cell survival and apoptosis. In recent years， the research indicated that many kinds oftumors occurrences， development and the drug resis tance of tumor cells are closely related with NF-κ Bs not suitable activation and expression. This article makes a brief summary in light of this.

Key words: Nuclear factor kappa B； Tumor； uPA; MMP; VEGF