鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的研制
2007-12-31 00:00:00胡淑娟范玉玲季宇彬
上海醫藥 2007年7期
摘 要 目的：研制鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。方法：采用正交設計法對鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片處方進行篩選。結果：確定最佳處方為: 微晶纖維素和低取代羥丙甲纖維素最佳配比為4∶1的混合物用量為40%，交聯聚乙烯吡咯烷酮用量10%，阿斯巴甜用量4%，檸檬酸用量6%。結論：鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片能快速崩解，且釋放迅速，口感舒適。
關鍵詞 鹽酸左旋沙丁胺醇 口腔速崩片 崩解時間 正交設計
中圖分類號：R943 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2007)07-0301-03
Preparation of levalbuterol hydrochloride orally disintegrating tablets
Hu Shujuan， Fan Yuling， Ji Yubin
( Life Science and Environmental Science Research Center， Harbin University of Commerce， Harbin，150076)
ABSTRACT Objective: To prepare orally disintegrating tablets of levalbuterol hydrochloride. Methods:The orthogonal design was used to optimize the formulation of orally disintegrating tablets of levalbuterol hydrochloride. Results: The major ingredients in the optimized formulation of the tablets included 40% the mixture of microcrystalline cellulose and low-substituted
hydroxypropylcellulose (4∶1)， 10% polyvinylpolypyrrolidone， 4% aspartame， and 6% citric acid.
Conclusion: The prepared orally disintegrating tablets are quick to disintegrate and release and
have desirable taste.
KEY WORDSlevalbuterol hydrochloride; orally disintegrating tablets; disintegration time;
orthogonal design
口腔速崩片(orally disintegrating tablets)是一種新型口服速釋固體制劑，此類制劑在口腔內遇唾液后幾十秒內即能迅速崩解、分散，患者不需要水即可將藥物順利服下，具有服用方便、起效快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激作用小等特點。 近年來發展迅速，已成為藥劑領域中的研究熱點，具有廣闊的發展前景［1，2］。
沙丁胺醇(albuterol)是一種有效的腎上腺素β2受體激動劑，廣泛應用于支氣管哮喘的治療。臨床研究表明，只有沙丁胺醇的左旋體產生舒張支氣管平滑肌的作用，它的右旋體可產生β-受體相關的副作用。與消旋體比較，左旋沙丁胺醇具有療效更好、副作用更小、服用量更少等優點［3，4］。目前國內外有鹽酸左旋沙丁胺醇(levalbuterol hydrochloride)吸入型氣霧劑、溶液劑等劑型［5］，未見其口腔速崩片的報道。筆者采用直接壓片法，以崩解時間為主要指標，口感作為輔助考察指標，對鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的工藝、處方進行了研究。
1 儀器與試藥
TDP-1.5A單沖壓片機（江蘇省海安縣華宇制藥機械有限公司）；78X-2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；RC-6溶出度測定儀（天津市光學儀器廠）；752型紫外可見分光光度計（上海光譜儀器有限公司）；0056型電子分析天平(上海民僑精密科學儀器有限公司)。
鹽酸左旋沙丁胺醇原藥（含量99.91%，批號040805，北京新瑞開元科技發展有限公司）；微晶纖維素（MCC PH101，德國JRS公司）；低取代羥丙甲纖維素（L-HPC LH-22，日本信越化學工業株式會社）；交聯聚維酮（PVPP，德國BASF公司)；甘露醇（永嘉精細化工廠）；β-環糊精（β-CD，廣東省郁南縣環糊精廠）；檸檬酸（天津市博迪化工有限公司）；阿斯巴甜（美國NutraSweet公司）。其它試劑均為分析純。
2 方法與結果
2.1 輔料種類選擇
通過查閱文獻［6，7］及預試驗，對崩解劑、填充劑、掩味劑和矯味劑進行了篩選，最后確定MCC、L-HPC和PVPP為崩解劑；甘露醇為填充劑；β-CD為掩味劑；檸檬酸和阿斯巴甜為矯味劑。
2.2 制備鹽酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物
制備β-CD包合物不僅能掩蓋藥物的苦味，還可以提高藥物的穩定性。按重量比1∶2、1∶4和1∶6分別稱取鹽酸左旋沙丁胺醇和β-CD，將兩者混合強力研磨20~30 min，即得鹽酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物。分別取上述3種掩味粉末適量，放入6名健康志愿者口腔中，通過苦、微苦、甜、微甜、有無沙礫感和對口腔黏膜無刺激性等味覺指標來評價藥物口感。從表1可以看出，當鹽酸左旋沙丁胺醇和β-CD的重量比為1∶4時，包合物微甜，無沙礫感，對口腔黏膜無刺激性，口感較好。
2.3 鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的制備工藝及崩解時間測定
制備工藝：按處方的規定量稱取各種輔料過80目篩，按等量遞增法將鹽酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物與崩解劑、填充劑、矯味劑混合均勻，采用粉末直接壓片法，選用直徑為6 mm的沖進行壓片，片重70 mg，硬度控制在2 kgf，即得鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片。
體外崩解時間測定方法［8］：因口腔速崩片崩解迅速，難以依照藥典方法進行測定，故根據速崩片的特性，在中國藥典規定的崩解時間的測定方法基礎上作了適當改進。即每次取1片速崩片于吊籃中，選用2 mL水為介質，溫度為(37±0.5) ℃，從速崩片接觸水面開始用秒表記時，直至顆粒完全通過篩網，每批測定6片。
體內崩解時間測定方法：每批樣品由6名健康志愿者每次1片口腔內服用，允許有舌動，用秒表記錄片劑在口腔中完全崩解的時間，并記錄口感情況。
2.4 輔料用量篩選
根據文獻［9］報道及預試驗表明，MCC和L-HPC以4∶1的比例聯用崩解效果較好。按照選定的輔料，進行輔料用量的正交試驗，以確定各輔料在片劑中的最佳用量。選擇MCC和L-HPC最佳配比為4∶1的混合物用量(A)、PVPP用量(B)、阿斯巴甜用量(C)和檸檬酸用量(D)為考察因素，各取3個水平，因素水平詳見表2。選擇正交表L934進行試驗，以鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的體外崩解時間為主要考察指標，口感作為輔助考察指標，篩選最佳處方，試驗結果詳見表3和表4。
根據極差結果（R值）分析可知，A因素對片劑崩解時間影響較大，B因素次之，而C因素和D因素影響不大，故選最佳崩解條件為A2B2。崩解時間方差分析結果表明，A和B因素的P值均＞0.05，說明A、B因素對片劑崩解時間的影響無顯著性差異。對口感影響較大的因素是A、C和D，故選最佳口感條件為A2C2D2。綜合考慮，最佳處方為A2B2C2D2，即MCC+L-HPC最佳配比為4∶1的混合物用量為40%，PVPP用量為10%，阿斯巴甜用量為4%，檸檬酸用量為6%。
2.5 最佳處方的考察
2.5.1 硬度考察
根據正交試驗的最佳處方制備鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，當硬度由2 kgf增加到5 kgf時，體外崩解時間由22 s增加到48 s，口腔崩解時間由20 s增加到45 s，崩解時間隨著硬度的增加而延長，但均能在1 min內完全崩解。
2.5.2 崩解時間及口感測定
根據最佳處方壓片，硬度為3 kgf，測定其體內外崩解時間及口感。結果體外崩解時間為25 s，體內崩解時間為22 s，且口感舒適，酸甜可口，無沙礫感。
2.5.3 溶出度測定
取鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片，按溶出度測定法（《中國藥典》2005年版二部附錄XC第二法），以0.1 mol/L HCl溶液500 mL為溶出介質，轉速100 r/min，分別于0.5，1，5，10，15，20，30，45，60 min取樣5 mL，同時補液，用0.45 μm微孔濾膜濾過，在276 nm波長處測定吸收度，計算各時間的溶出量，溶出度曲線詳見圖1。
從圖1中可以看出，鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片的體外釋放非常迅速，5 min內溶出度達到95%，基本完全溶出，
說明該制劑具有較強的速釋作用。
3 討論
口腔速崩片服用方便，在口腔內不需用水即能崩解，為患者提供了一種新的藥物服用方式，從而方便特殊人群服用，有利于臨床治療。將鹽酸左旋沙丁胺醇制備成口腔速崩片，對于哮喘病患者而言，可以在緊急狀態下便于服用，而且吸收充分，起效迅速，并提高患者的依從性。
制備鹽酸左旋沙丁胺醇β-CD包合物，不僅能掩蓋藥物的苦味，還能提高藥物的穩定性，使鹽酸左旋沙丁胺醇不易發生變旋。
選用MCC、L-HPC和PVPP這3種崩解劑聯合應用，使片劑具有良好的崩解性能。MCC是優良的崩解劑和填充劑，可壓性好，且兼有黏合、助流等作用，但溶脹性差，L-HPC有很強吸水性和溶脹性，兩者聯用具有較好的崩解效果，但MCC沙礫感較強，因此用量不宜過多。PVPP具有較強的毛細管作用及水合能力，吸濕性強，崩解迅速。三者優勢互補，使片劑崩解效果更佳。
采用檸檬酸和阿斯巴甜來矯味，可改善口感，檸檬酸的酸味能麻痹味蕾，掩蓋藥物的苦味和MCC的沙礫感，使片劑具有酸甜可口、入口即化的口感。甘露醇作為填充劑，溶解時吸熱，使口腔有清涼、舒適感。
口腔速崩片的硬度對崩解時間影響較大，崩解時間隨著硬度的增加而延長，壓片時硬度應控制在2~5 kgf，片劑可在1 min內完全崩解。
采用粉末直接壓片法，避免了加熱過程破壞鹽酸左旋沙丁胺醇的旋光性導致的藥物失效，且工藝簡單，成本低，適合工業化大生產。
參考文獻
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(收稿日期：2007-05-09)
