藥物設計構效關系研究的聚類——判別分析方法

摘要：嘗試在藥物設計構效關系研究中引入分層聚類與判別分析相結合的數量化方法，并以芳氧基乙酰肼衍生物對單胺氧化酶的抑制率為例，具體說明了該方法的實現步驟和結果分析。該方法所得的結果直觀生動，可以在實際實驗之前較明顯地判別出新樣本（化合物）的活性屬類，對化合物進行活性預測，以指導新化合物的合成。該方法為藥物分子設計中判斷未知化合物的生物活性提供了新的思路。

關鍵詞:藥物設計； 構效關系； 分層聚類； 判別分析

中圖分類號：O29；O69；TP3-05文獻標志碼：A

文章編號：1001-3695(2007)11-0191-05

0引言

藥物化學家在研制新藥時，總是先確定一個被稱之為先導化合物的分子，然后在此基礎上進行結構的修飾與改進，合成得到較高生物活性的化合物，從而開發出新的高效藥物。其中非常重要的一步工作就是對一系列有共同骨架的化合物進行合成與篩選，或者說根據先導化合物的結構，進行結構的修飾與優化，以獲得高活性的藥物候選化合物。這種篩選的工作量非常大。例如，一個有6個取代位的先導化合物，如果每個取代位可有 5種取代基的變化，那么將產生超過 15 000 個不同結構的化合物。如此大的篩選量，無疑將消耗大量資源，花費大量時間。如何盡可能地減少合成的工作量而又能得到高活性的藥物候選化合物，是一個非常重要的研究課題。隨著計算機及其應用技術的發展，計算機輔助藥物設計方法越來越受到藥物學家和藥物研發者以及計算機應用研究者的重視。這方面的研究成果不斷涌現[1~7]。通過計算機輔助藥物分子設計進行構效關系研究，可以在化合物合成之前，先對其生物活性進行估計和判斷，然后依據判斷結果有選擇地進行化合物的合成。這樣可以盡快得到高活性的藥物候選化合物，而且大大縮短了研發周期并降低研發費用。治療偏頭痛的藥lomeri￣zine、殺真菌農藥metconazole和ipconazole等就是計算機輔助藥物設計的典型成功案例[8]。

構效關系研究是計算機輔助藥物設計中十分重要的問題之一。其前提是必須對所研究的體系合成若干化合物，并且獲得其生物活性數據，這些化合物構成訓練樣本；然后根據樣本利用各種數值方法找出其結構與活性的關系，用來預測新化合物的生物活性和指導設計新的化合物。

應用數值分析方法進行結構與活性關系的研究，目前已采用的方法有逐步判別分析、非線性映照、單因變量和多因變量逐步線性回歸方法、偏最小二乘和人工神經網絡等。在國內也出現了CASAC (computer－aided screening active compounds) 軟件[8]。它集成了參數化方法和數值分析方法。文獻[9]提出的結構框架模型（structual frame model，SFM）方法在藥物分子設計中進行構效關系研究，得到了很好的結果。

1聚類—判別方法概述

1．1樣本數據矩陣

設有n個樣品（個體）， 對每個樣品選擇p個變量，用間隔尺度測定后，第i個樣品第j個變量的觀測值記為xij，則n個樣品所有p個變量觀測值可排成如下矩陣：

建立了上述判別函數后，將新樣本X（一個或多個均可）分別帶入判別函數。若W（X）>0，就表明該新樣本的活性較低，不宜進行實際的實驗室合成；反之，若W（X）<0，就表明該新樣本的活性較高，可以進行實際的實驗室合成，進一步通過實驗測定其活性。即使對于引言中所提及的超過15 000個數量規模的化合物，可以利用超級計算機，在多個處理機上同時進行活性屬類的判別。這樣在實驗合成之前先進行活性的預測，不僅減少了合成的工作量，而且能得到較高活性的藥物候選化合物。

3結束語

計算機輔助藥物設計（computer－aided drug design， CADD）方法呈現出突飛猛進之勢，已從原來的基礎理論研究發展成為一門實用性的學科。計算機輔助藥物設計不僅節約研究與開發的成本，而且還大大節約了藥物上市前研究與開發所花費的時間，為市場贏得了寶貴的時間，這將產生巨大的經濟效益和社會效益。隨著計算機技術的快速發展，運用超級計算機進行高通量藥物篩選已是計算機輔助藥物設計重要的手段，國內外這方面的研究已有不少。我國藥物設計科學家在這方面也取得了可喜的成績，并正在進行更深入的研究。

本文應用分層聚類方法進行關于取代基的構效關系研究，并給出了該方法的實現步驟，可以在合成化合物之前利用計算手段預測未知化合物的生物活性，為是否實際合成該化合物（新樣本）提供了依據。 該方法得出的結果直觀、生動，在藥物設計過程中能有效減少合成工作量，大大降低成本。當然，這里僅以少量的樣本為例對分層聚類—判別分析方法進行了介紹，如果樣本量非常之大，則還可采用并行計算技術，借助超級計算機進行構效關系的研究。比如可將通過實驗獲得的上述訓練樣本作為種子樣本，將需要預測活性的大量（甚至是海量）化合物進行有效的數據分割；然后在超級計算機的多個處理器上同時進行活性預測計算，就可能篩選出高活性化合物，并為合成該化合物和制備高效藥物提供有力的依據。事實上，筆者所在的課題組已經完成了基于MPI平臺的并行分層聚類程序（PCA）的設計與研制，并且成功應用于基因表達譜的分析[19]。通過運用該并行程序對大于10 000行表達譜數據的性能分析得知，PCA算法較大幅度地降低了分層聚類算法的時空復雜度，適用于需要進行聚類的大規模數據。 PCA的更廣泛應用也將是下一步的工作內容之一。

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