氯吡格雷聯用阿司匹林治療不穩定型心絞痛

摘要：目的 觀察阿司匹林聯用氯吡格雷治療不穩定型心絞痛的有效性和安全性。方法 348例不穩定型心絞痛病人，冠狀動脈造影顯示冠狀動脈兩支以上病變，未行冠狀動脈介入治療，隨機分為阿司匹林組(A組)、阿司匹林加氯吡格雷負荷劑量組(B組)、阿司匹林加氯吡格雷聯合治療組(C組)。觀察1年，記錄3組病人的臨床終點事件和不良反應情況。終點事件為心絞痛發作、急性心肌梗死、死亡、腦卒申、嚴重出血。結果 聯用氯吡格雷使心絞痛發作、急性心肌梗死、腦卒中的發生率明顯下降(P＜0.05)，出血發生率與阿司匹林比較差異無統計學意義，但嚴重出血者增加。結論 氯吡格雷與阿司匹林聯用可作為抗血小板治療的首選方法。

關鍵詞：氯吡格雷；阿司匹林；不穩定型心絞痛

中圖分類號：R541.4 R256.2 文獻標識碼：B 文章編號：1672-1349(2007)12-1254-02

新一代抗血小板藥物氯吡格雷問世以來，相關的臨床試驗很多。阿司匹林及氯吡格雷各以不同機制作用于血小板。二者伍用，其抗血小板功能有無增強，能否增加出血危險等備受關注。本研究旨在觀察采用阿司匹林伍用氯吡格雷治療不穩定型心絞痛病人的臨床療效和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取2004年10月—2006年9月住院的不穩定型心絞痛病人348例。年齡≤75歲，除外心力衰竭、心源性休克及急性心肌梗死。入院3d內行冠狀動脈造影檢查。選擇冠狀動脈造影顯示兩支或兩支以上冠狀動脈彌漫病變，狹窄≥70％，無法行冠狀動脈介入術(PCI)或冠狀動脈搭橋術，或拒絕行PCI或冠狀動脈搭橋術者。348例中，男262例，女86例，年齡(36～75)歲。隨機分為阿司匹林組(A組，116例)、阿司匹林與氯，比格雷負荷劑量組(B組，116例)、阿司匹林與氯吡格雷聯合治療組(C組，116例)。3組病人年齡、性別差異無統計學意義。

1．2 治療方法 A組病人人院后前3d先予阿司匹林0.3g，每日1次，4d之后0.1g，每日1次，長期維持。B組在A組治療基礎上加用氯吡格雷，第1天0.3g，次日以后75mg，每日1次，服1年。C組在A組治療基礎上加用氯吡格雷75mg，每日2次，服用(2～4)周；之后75nag，每日1次，服用至1年。3組基礎治療相同，如應用低分子肝素、他汀類調脂藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、硝酸酯類等，同時控制血糖、體重以及戒煙。伴高血壓者，調整降壓藥物，使血壓維持在正常水平。

1．3 觀察指標 前3個月，每兩周化驗血常規、肝功能、血脂、血糖、心肌酶等指標，以后每(1～3)個月每半年由專人做心臟彩超。觀察1年中臨床終點事件的發生率。臨床終點事件包括心絞痛發作、心肌梗死、死亡、腦卒中和嚴重出血。安全性評價指標：包括臨床消化道癥狀及出血情況。出血包括胃腸道、呼吸道、泌尿道和皮膚黏膜等部位的出血。

1．4 統計學處理 計量資料以均數±標準差(x±s)表示，采用t檢驗，計數資料以頻數、百分數表示，計數資料的比較采用x²檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 有效性 B組、C組心絞痛發作、心肌梗死、腦卒中的發生率較A組明顯降低(P＜0.05)。但B組與C組之間差異無統計學意義。整個研究期間，A組死亡4例，死因：急性心肌梗死1例，缺血性腦卒中1例，肺栓塞1例，猝死1例。B組與C組各死亡1例，死因：急性肺水腫1例，嚴重心律失常1例。詳見表1。

2．2 安全性 ①胃腸道癥狀：3組大致相同，并未因加服氯吡格雷而增加，差異無統計學意義。胃腸道癥狀多為暫時的，多可耐受，授予胃黏膜保護劑可緩解。出血：A組發生4例輕微出血，無嚴重出血事件。B組、C組發生11例，其中嚴重鼻出血1例，嚴重上消化道出血Ⅱ例，輕微出血9例。B組與C組總出血發生率為4.74％，與A組比較差異無統計學意義，但嚴重出血增多。詳見表1。

2．3 血常規化驗 A組白細胞、血小板輕度下降2例。B組與C組白細胞、血小板下降6例，其中嚴重血小板下降(血小板計數≤40×10⁹/L)1例，兩者差異無統計學意義。3組病人在肝功能、腎功能、血脂、血糖、心肌酶、糖化血紅蛋白等方面，差異無統計學意義。

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是目前世界范圍內危害最大的心臟病，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢。不穩定型心絞痛是冠心病中最常見的類型。不穩定型心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊破裂導致血小板聚集，繼發血栓形成所致。不穩定型心絞痛時冠狀動脈內血栓絕大多數為非完全性堵塞性白色血栓，含有較多的血小板和少量纖維蛋白。因此抗血小板治療就顯得尤為重要。

阿司匹林是最早用于臨床的抗血小板藥物。也是作為抗血小板治療的重要措施。臨床試驗已證明，阿司匹林能顯著降低高凝狀態，血栓前狀態，降低血栓栓塞性事件的發生率，降低心腦血管疾病的死亡率和致殘率，在心肌梗死的一、二級預防以及治療不穩定型心絞痛發揮著重要的作用。

氯吡格雷是新一代抗血小板藥物，通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環化酶偶聯的二磷酸腺苷受體結合而不可逆地抑制血小板聚集，從而發揮其抗血小板作用。

氯吡格雷多用于PCI術病人，近年來推廣到不穩定型心絞痛的強化治療。CURE研究觀察了氯吡格雷在急性冠脈綜合征病人中治療獲益。結果證實，聯合應用氯吡格雷與阿司匹林較單用阿司匹林可進一步降低缺血事件(心肌梗死、卒中或心血管死亡)的相對危險20％。

本研究結果顯示，負荷劑量或聯合應用氯吡格雷比單用阿司匹林可使不穩定型心絞痛病人的心絞痛發作、心肌梗死及腦卒中的發生率明顯下降，與大型臨床試驗結論相符。聯合應用氯吡格雷與單用阿司匹林比較，雖說出血發生率無明顯差異，但嚴重出血增多。本研究提示，在確診的、活動型的、不穩定型心絞痛病人中，聯合應用氯吡格雷與阿司匹林較單用阿司匹林更有效，二者聯合應用有可能成為抗血小板治療的首選治療措施。負荷劑量或聯合應用氯吡格雷治療，兩種方法同樣有效。若從經濟學角度考慮，選用負荷劑量較合適。

在阿司匹林與氯吡格雷的治療中。仍有些病人有臨床事件發生。其中多數與病人自行停藥，未堅持用藥有關。是否有些病人有阿司匹林、氯吡格雷抵抗，或者與其他藥物的相互作用(如非類固醇類抗炎藥及他汀類藥物)所致，或者個體差異等，尚需要進一步研究。

作者簡介：何宏茹(1960—)，女，畢業于山西醫科大學，副主任醫師，現工作于山西太原西山焦煤集團公司職工醫院(郵編：030053)。

(本文編輯 郭懷印)