新型甘氨酰四環素類抗生素——替吉環素

中圖分類號：R978.1文獻標識碼：B文章編號：1006-1533(2007)08-0378-02

替吉環素(tigecycline，GAR-936，TygacilTM)是首個被美國FDA批準臨床使用的甘氨酰四環素類抗生素，用來治療各種復雜性腹腔內感染(complicated intra-abdominal infections，cIAI)、復雜性皮膚和皮膚結構感染(complicated skin and skin-structure infections，cSSSI)，包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹腔內膿腫、深層軟組織感染以及潰瘍感染等。

1體外抗菌活性

Hoban DJ等［1］在體外藥敏實驗中，研究了替吉環素對6 792株臨床分離的革蘭陰性和革蘭陽性菌的抗菌活性。研究顯示：4 692株革蘭陰性菌中，不動桿菌屬約占10.5％，其中鮑氏不動桿菌最常見，共427株，替吉環素對不動桿菌屬的MIC₉₀為0.25～2 μg/mL，對鮑氏不動桿菌的MIC₉₀為1 μg/mL，替吉環素對鮑氏不動桿菌的抗菌活性較阿米卡星、頭孢他定、頭孢曲松、亞胺培南等的抗菌活性高8倍以上；腸桿菌屬共3 201株，占68.2％，替吉環素的MIC₉₀為1 μg/mL；對產ESBL酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌株，替吉環素的MIC₉₀為2 μg/mL，仍有較高的抗菌活性。2 100株革蘭陽性菌中，糞腸球菌344株，11株為VRE，替吉環素的MIC₉₀為0.12 μg/mL；屎腸球菌145株，77株為VRE，替吉環素的MIC₉₀為0.06～0.25 μg/mL；金黃色葡萄球菌837株，348株為MRSA，替吉環素的MIC₉₀為0.25 μg/mL；肺炎鏈球菌435株， 54株為PRSP，替吉環素的MIC₉₀為0.03～0.25 μg/mL，也都有良好的抗菌活性。當然，體外藥敏實驗有效不能證明體內同樣有效，需經臨床實驗進一步證實。

2藥效學和藥動學

替吉環素是米諾環素的衍生物，屬時間依賴型殺菌劑，抗菌譜廣，對包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)等革蘭陽性菌，耐萬古霉素腸球菌(VRE)及多數革蘭陰性桿菌均具良好的抗菌活性。替吉環素不但具有早期四環素類藥物的抗菌活性，而且能克服細菌對四環素類藥物耐藥的兩個主要機制——外排機制和核糖體保護機制，故對耐四環素類藥的病原菌也具抗菌活性。

替吉環素主要通過膽道代謝，半衰期為37～38 h。靜脈使用替吉環素12.5～300 mg，藥物代謝表現為典型的線性藥代動力學。靜脈q12 h使用替吉環素50 mg，平均血藥濃度為0.62±0.09 μg/mL，藥時曲線下面積(AUC)為3.07±0.38 μg/(h·mL)，蛋白結合率為69％～87％。年齡和性別對藥物代謝無明顯影響。不需要根據肝腎功能狀況、血透等情況來調整用藥劑量，但肝功能分級為Child B或C時，藥物的清除率明顯下降，分別下降25％和55％。

3臨床試驗

Ellis-Grosse EJ等［2］進行了隨機、雙盲、三期的臨床試驗，結果表明，在cSSSI的患者中，應用替吉環素或用萬古霉素聯合氨曲南療效相似。共入組833例患者，422例用替吉環素治療，50 mg靜脈使用q 12 h，首劑加倍；411例用萬古霉素聯合氨曲南治療，萬古霉素1 g q12 h，氨曲南2 g q12 h，療程均為14 d。兩組的總臨床治愈率相似，替吉環素組為86.5％，萬古霉素聯合氨曲南組為88.6％。其中感染MRSA患者的臨床治愈率：替吉環素組為78％，萬古霉素聯合氨曲南組為76％。

Babinchak T等［3］也進行了隨機、雙盲、三期臨床試驗，研究認為，在復雜性cIAI的患者中，應用替吉環素或用亞胺培南療效相似。共入組1 382例患者，585例用替吉環素治療，50 mg靜脈使用q 12 h，首劑加倍；607例用亞胺培南治療，亞胺培南500 mg q 6 h，療程5～14 d。兩組的總臨床治愈率均為86％。其中大腸桿菌感染患者的臨床治愈率：替吉環素組為86％，亞胺培南組為87％。伴有敗血癥的患者中，替吉環素組臨床治愈率33例/40例(82％)，亞胺培南組臨床治愈率40例/50例(80％)。在產ESBL酶的大腸桿菌或肺炎克雷伯菌患者中，替吉環素組臨床治愈率為12例/15例(80％)。此研究還發現，有2例患者被分離出肺炎克雷伯菌和摩氏摩根菌，治療前對替吉環素敏感，隨著治療的進行，出現了對替吉環素耐藥的情況。

4安全性和耐受性

在一系列臨床試驗中，沒有發現替吉環素有明顯的器官毒性，最常見的不良反應為惡心和嘔吐，少數人會有轉氨酶升高。由于臨床試驗的病例數少于2 000例，可能還有罕見的不良反應尚未被發現，考慮到替吉環素的結構和米諾環素相似，潛在的不良反應可能是肝炎、胰腺炎、眩暈、聽力喪失、狼瘡樣反應和色素沉著等。替吉環素不是細胞色素P450酶的底物、抑制劑或誘導劑，所以與其它藥物發生相互作用可能性小。但會降低華法林的清除率，若患者同時使用華法林時，需監測凝血功能。替吉環素的孕婦安全等級為D，因此孕婦禁用。

5結語

從現有研究來看，體外藥敏實驗顯示：替吉環素抗菌譜特別廣，作為新型藥物與其它藥物無交叉耐藥，對某些MRSA、VRE、不動桿菌屬菌株、產ESBL酶的大腸桿菌等均有效，且MIC值低，這意味著可能可以減少醫院內因選擇性壓力而導致多重耐藥病原菌的流行。當然，這一假說還沒有相關的對照研究支持，有待進一步證實。替吉環素的應用范圍是在治療cSSSI和cIAI方面，療效與萬古霉素聯合氨曲南治療cSSSI和用亞胺培南單藥治療cIAI相似，該藥為耐藥病原體的治療提供了新的手段。

(致謝：本文撰寫得到張永信教授的指導和幫助，在此表示衷心的感謝。)

參考文獻

1Hoban DJ， Bouchillon SK， Johnson BM， et al. In vitro activity of tigecycline against 6792 Gram-negative and Gram-positive clinical isolates from the global Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial (TEST Program， 2004)［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2005，52(3):215-227.

2Ellis-Grosse EJ， Babinchak T， Dartois N， et al. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam［J］. Clin Infect Dis，2005，41(Suppl 5):s341-353.

3Babinchak T， Ellis-Grosse EJ， Dartois N， et al. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data［J］. Clin Infect Dis，2005，41(Suppl 5):S354-366.

(收稿日期：2007-06-22)