胰島素增敏劑：胰島素抵抗的新型口服藥

胰島素增敏劑是20世紀(jì)80年代初期研制成功的針對胰島素抵抗的新型口服降糖藥物。早期產(chǎn)品曲格列酮因為有嚴重的肝毒性而被淘汰。目前臨床應(yīng)用的主要是羅格列酮和吡格列酮。雖然此類藥物降糖效力比磺脲類和雙胍類略低，但療效更持久，單獨使用時可降低空腹血糖2.4～4.4毫摩爾/升、降低糖化血紅蛋白0.5%～1.9%（平均1.5%）。

作用機制

胰島素增敏劑通過降低肌肉和脂肪組織對胰島素的抵抗，增強這些組織對葡萄糖的攝取和利用，降低肝糖原的分解、抑制肝臟的糖異生作用，從而降低血糖。也就是說，它是通過增強機體對胰島素的敏感性，而不是通過刺激胰島素分泌來發(fā)揮降糖作用的。與磺脲類不同，胰島素增敏劑在改善血糖控制的同時，伴隨著胰島素水平的下降。

適應(yīng)證

（1）適用于經(jīng)飲食控制、體育鍛煉后血糖仍不正常的2型糖尿病患者，本藥可以單用，也可與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用；（2）單用二甲雙胍或磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可加用本藥；（3）單用胰島素控制不佳的2型糖尿病患者，可加用本藥；（4）本藥也可用于治療代謝綜合征；（5）存在明顯胰島素抵抗的肥胖2型糖尿病患者也可選用本藥。

禁忌證

（1）1型糖尿病和酮癥酸中毒患者禁用，因為胰島素增敏劑只有在有胰島素時才能發(fā)揮作用；（2）肝功異常、血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2.5～3倍者禁用，但單純乙肝表面抗原陽性者不是該藥的禁忌證；（3）心衰及水腫患者、妊娠和哺乳期婦女應(yīng)避免服用；（4）已知對本品或其中成分過敏者禁用。

胰島素增敏劑的特點及用法

胰島素增敏劑可直接降低胰島素抵抗，顯著改善胰島β細胞功能，實現(xiàn)對血糖的長期控制，以此減低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險，同時具有良好的耐受性與安全性。

胰島素增敏劑的起效時間比其他降糖藥要慢，一般2周以后才開始起效，服藥4～6周以上才能充分發(fā)揮治療作用，但降糖的作用比較持久。所以，應(yīng)用胰島素增敏劑治療時，必須達到足夠的療程。只有在足量以及足療程的情況下，才能更好地保護胰島β細胞功能，減少心血管危險因素，延緩病情發(fā)展。

胰島素增敏劑單獨使用的療效略遜于二甲雙胍和磺脲類藥物，但與其他降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨特的療效。加用胰島素增敏劑可顯著改善磺脲類藥物繼發(fā)性失效患者的血糖控制。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的2型糖尿病患者時，在進一步增強降糖效果的同時，還可減少外源性胰島素的用量。雖然同為改善胰島素抵抗的藥物，二甲雙胍的作用部位主要在肝臟，而胰島素增敏劑則在骨骼肌，兩者合用具有良好的效果。

胰島素增敏劑不刺激胰島素分泌，其藥效是通過增強胰島素的敏感性來實現(xiàn)的，因此，對胰島素缺乏的患者（如1型糖尿病、酮癥酸中毒等）不起作用。

此類藥物單獨使用不會引起低血糖，也不會產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)。有報道稱，此類藥物能引起水鈉潴留及肝功能異常，但發(fā)生率很低，原則上心衰患者、肝功能異常患者忌服本藥。另外，用藥過程中應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。

目前應(yīng)用于臨床的主要有吡格列酮和羅格列酮，兩者的降糖效能基本相同，在一定劑量范圍內(nèi)，療效與劑量相關(guān)，但羅格列酮劑量大于8毫克，吡格列酮劑量大于30毫克，降糖效果并不會進一步增強。推薦劑量是羅格列酮每天4～8毫克，吡格列酮15～45毫克，空腹或進餐時服用均可。

（1）吡格列酮：代表藥物有艾汀、瑞彤，每片劑量為15毫克，半衰期為16～24小時。單藥治療：開始劑量為15毫克，每日1次，經(jīng)2周治療后，如降糖效果不滿意，劑量可加至15毫克，每日2～3次。臨床試驗表明：當(dāng)劑量為45毫克/天時，降低空腹血糖和糖化血紅蛋白最顯著。如患者對單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。聯(lián)合治療：本藥可與磺脲類藥物、二甲雙胍、胰島素合用。

（2）羅格列酮：代表藥物有文迪雅、太羅，片劑有1毫克、2毫克、4毫克三種規(guī)格。單藥治療：開始用量為每日4毫克，每日1次，經(jīng)2周治療后，若空腹血糖和餐后血糖控制不理想，可加量，最大推薦劑量為8毫克/天，每日1次或分2次口服，空腹或進餐時服用。該藥也可與磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素聯(lián)用。

胰島素增敏劑的副作用

水潴留和體重增加是胰島素增敏劑常見的副作用。輕中度水腫的發(fā)生率3%～4%，與胰島素合用則增至15%，故有嚴重心力衰竭的患者不宜應(yīng)用。水腫對利尿劑的反應(yīng)因人而異，大多效果欠佳。胰島素增敏劑治療中體重常增加，與水潴留、脂肪含量增加有關(guān)。胰島素增敏劑導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在外周皮下，而腹部脂肪減少。

由于胰島素增敏劑的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，盡管目前應(yīng)用的羅格列酮和吡格列酮尚無具有肝毒性的臨床證據(jù)，為慎重起見，胰島素增敏劑在使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。用藥第一年每2個月查1次肝功，以后定期檢查。用藥后的谷丙轉(zhuǎn)氨酶值比用藥前升高2.5倍時應(yīng)停藥，谷丙轉(zhuǎn)氨酶值比正常高3倍的患者應(yīng)禁用。

此外，羅格列酮可增加患者上呼吸道感染的發(fā)生率，吡格列酮可升高肌酸激酶，機制不明。

胰島素增敏劑應(yīng)用警示

服用胰島素增敏劑類藥物時需注意以下幾點：

（1）此類藥物不是促胰島素分泌劑，其作用是增強胰島素的效應(yīng)，僅在有胰島素時才能發(fā)揮作用，故不宜用于胰島素缺乏的1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。

（2）此類藥物在肝臟代謝，故用藥之前或用藥期間要定期監(jiān)測肝功，如存在活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶超過正常高限的2.5倍時禁用本藥。用藥過程中第一年每2個月查1次肝功，以后也需定期復(fù)查。

（3）該藥具有水潴留的副作用，尤其在與胰島素合用或服用劑量較大時更明顯。原則上，充血性心衰和肺水腫患者忌用，用藥后出現(xiàn)心功能不全者須立即停用。

（4）本品可導(dǎo)致尚未絕經(jīng)而不排卵的胰島素抵抗患者重新排卵，故應(yīng)加強避孕措施。

（5）對合并多囊卵巢綜合征的患者，使用此類藥物治療后，病情可改善，受孕的可能性增加，不宜或不愿受孕的患者需格外注意。懷孕婦女和哺乳期婦女都不能服用該類藥物。

（6）本藥需用藥4周以上才明顯見效，因此，不能因短期效果不明顯而停換藥物。

（7）服用本藥不受進餐的影響，既可空腹服，也可進餐時服。

（8）格列酮類都有升高高密度脂蛋白膽固醇，降低總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的作用。

（9）格列酮類藥物由于無刺激胰島素分泌的作用，因此，單用不會出現(xiàn)低血糖，但與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用時，有發(fā)生低血糖的可能，可根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整用藥劑量。本藥與胰島素聯(lián)合應(yīng)用時，可減少胰島素的用量。

（10）如每天服羅格列酮劑量達8毫克，則早上和晚餐時各服4毫克效果更好。

（11）格列酮類藥物在老年人和腎功能不全者中有良好的耐受性。老年患者服用本藥時無需因年齡而調(diào)整用藥劑量；腎功能損害患者單用本藥無需調(diào)整劑量。

（12）格列酮類藥物的降糖效果取決于患者胰島素抵抗的程度，對于胰島素抵抗程度較重的患者降糖效果較好。

（13）不推薦18歲以下患者服用本品。

（14）妊娠和哺乳期婦女應(yīng)避免服用。