無痕手術(shù)何時來臨

呂　靜

25年以前，杰森做了一個可能是救命的大手術(shù)。手術(shù)之前，杰森的膀胱是封閉的，這就是說他面臨著腎衰竭和死亡的威脅。為了挽救他的生命，醫(yī)生打開他的下腹部，在他的膀胱上做了一個開口，讓尿液得以流出。

本來，這只是一個常規(guī)手術(shù)。但是，這個手術(shù)是杰森還在母親子宮里的時候做的，當(dāng)時他只有18周大小。

讓醫(yī)生們吃驚的是，當(dāng)杰森出生的時候，他全身竟幾乎沒有斑痕。胎兒手術(shù)是加州大學(xué)舊金山分校的邁克爾·哈里森在上世紀80年代最先開創(chuàng)的，隨著類似手術(shù)病例的增加，人們發(fā)現(xiàn)，人類胎兒具有可以在妊娠中愈合傷口，使傷口不留疤痕或疤痕很小的能力。

免疫反應(yīng)導(dǎo)致疤痕

其實，很多動物，從美洲鱷到綿羊的胎兒，其傷口都可以不留痕跡地愈合。早在20年前，英國曼徹斯特大學(xué)的馬克，弗格森曾試圖研究鱷魚胚胎的顎裂，結(jié)果他的研究徹底失敗了，因為他對鱷魚胚胎所做的外科手術(shù)傷口全都完美地愈合了。打那以后，他就把注意力放在了成年哺乳動物和胚胎的愈合差別上。

“胎兒似乎知道如何再生組織而不結(jié)疤。我們需要找出其中秘密。”哈里森說。

然而，人們?yōu)榻议_這個秘密所做的努力遠比預(yù)防難看的疤痕還多。疤痕可以損害肢體的運動和肝臟的工作性能，并對心臟搏動有影響。雖然我們不能完全理解為什么有的傷口能不留疤痕地愈合，但我們還能找到一些重要的線索。目前，所有促進傷口愈合的治療方法都還在實驗階段。

那么，為什么胚胎或胎兒能無痕愈合呢?英國布里斯托爾大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家保爾。馬丁正在研究胚胎的傷口愈合，他說，部分原因可能就是：作為正常發(fā)育過程的一部分，需要重建組織的機制被激活。

受到割傷的果蠅胚胎，能在傷口邊緣的細胞中建立起蛋白質(zhì)鏈的網(wǎng)，就像錢帶上的繩子一樣可以收縮拉緊。邊緣上的細胞然后就像一個拉鎖一樣連接在一起，將傷口愈合。這是我們發(fā)育過程中正常出現(xiàn)的行為。

對于傷口，早期胚胎產(chǎn)生的是非常小的腫脹和免疫反應(yīng)；而成年人的身體則會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。隨著血液凝結(jié)的形成，細胞會釋放出一些化學(xué)物質(zhì)使得免疫細胞涌入傷口現(xiàn)場，同時，免疫細胞會釋放出更多炎癥信號和生長因子并召喚其他細胞到達傷口處。

接下去，成年人傷口愈合的下一步，是成纖維細胞進入傷口，并分泌出一種叫做膠原蛋白纖維的加固用支持基質(zhì)，當(dāng)細胞在皮膚外的時候可形成一種保護屏障。實際上傷口的組織并沒有像從前一樣重建。在正常的皮膚，膠原蛋白纖維是以一種十字形的模式沉積的，這樣皮膚既柔軟又有韌性。而在疤痕組織中，膠原蛋白是一束束平行放置的，這樣形成的新組織沒有那么柔韌。

看起來，炎癥反應(yīng)實際上阻止了傷口的愈合。馬丁用缺乏炎癥反應(yīng)的MRL轉(zhuǎn)基因老鼠做實驗，結(jié)果新生的老鼠幼崽不僅傷口愈合快，而且沒有留下傷疤。

當(dāng)然，僅僅因為我們在子宮里的時候傷口能夠無痕愈合，并不意味著成年人有望也如此高效率地愈合。這就是為什么人們對突變品系的老鼠如此有興趣的原因，人們最先研究這個品系的老鼠是因為它們得了一種免疫疾病。1990年，生物學(xué)家艾倫·海波—凱茲在美國費城威斯塔研究所做實驗時，發(fā)現(xiàn)3周后，她給老鼠在耳朵上打記號的孔洞不見了，重新長出來的皮膚不僅沒有任何疤痕，還恢復(fù)了疤痕組織所缺乏的特征，比如具有毛囊。

無痕來自再生能力

最近的研究揭示，這種MRL老鼠具有非凡的再生能力，雖然它們的一些身體部分組織也會結(jié)疤，但它們竟然能夠部分地再生被切除的足趾，其再生肝臟的速度是其他正常老鼠的4倍，而且它們在脊柱受傷后可以再生神經(jīng)細胞。

再生心肌組織本是一些動物的本能，但是，這種轉(zhuǎn)基因的老鼠具有讓人瞠目結(jié)舌的再生能力。2001年，海波－凱茲報道了一個實驗，她將MRL老鼠的一個心室摘除，結(jié)果，它只用了兩個月的時間就重新長出了基本正常的心肌。

有不少研究報告質(zhì)疑海波－凱茲的說法，但今年早些時候，得克薩斯大學(xué)由丹尼爾·卡瑞領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組證實，MRL老鼠的心臟并不是完全的再生，實際上它們只是愈合得比其他品系的老鼠好得多的緣故。海波一凱茲說：“有時候，太新的發(fā)現(xiàn)甚至讓人們很難接受。”盡管人們對MRL老鼠興趣盎然，但是對它們何以愈合得如此完美的原因尚不了解。海波－凱茲懷疑這種老鼠有非常高的蛋白酶水平，她認為蛋白酶有助分解那些會形成傷疤的雜亂的膠原蛋白纖維。

當(dāng)一些研究人員試圖找出MRL老鼠和正常老鼠的遺傳差異時，最初從鱷魚胚胎得到啟發(fā)的馬克·弗格森已經(jīng)瞄準(zhǔn)了一組叫做轉(zhuǎn)化生長因子β蛋白(TGF βs)的物質(zhì)，這類蛋白質(zhì)是由免疫細胞釋放、最初由傷口的炎癥所引發(fā)的，它也參與新皮膚的形成。

2000年，弗格森與一家專門做疤痕預(yù)防和消褪的生物技術(shù)公司合作，生產(chǎn)出了一種叫做“朱維斯塔”(Juvista)的產(chǎn)品，其主要成分是TGF β₃?！爸炀S斯塔”是在受傷后注射到傷口處的一種制劑，它能讓傷口正常愈合，只留下幾乎看不出來的整齊切口。目前它已經(jīng)在包括弗格森本人在內(nèi)的1500人身上做了實驗。

弗格森認為，這種產(chǎn)品或許也可以幫助醫(yī)治燒傷和皮膚移植的病人。但是，到目前為止，還沒有人做這類臨床實驗。

賓夕法尼亞大學(xué)的皮膚科專家戴維·馬格里斯說：“‘朱維斯塔的成功讓人們吃驚，這是因為盡管以前幾乎所有的生長因子，包括TGF β₃的實驗，在嚙齒動物身上都神奇地大獲成功，但是一到人類的臨床實驗，就紛紛以失敗告終?！?/p>

這些早期實驗的失敗使得研究人員開發(fā)新的方法。瑞士研究人員杰弗里·哈貝爾說：在一些傷口中，加入的生長因子可能是被傷口的液體沖走流失了，也可能是被酶分解了。他提出的解決方案是，將生長因子直接固定在傷口的蛋白質(zhì)基質(zhì)中，這樣或許可以模擬自然愈合的發(fā)生過程。

哈貝爾小組制出了一種結(jié)合血小板源生長因子(PDGF)形式的基質(zhì)。這種PDGF和纖維蛋白分別放在同一個注射器中的不同管內(nèi)，當(dāng)壓下注射器的柱塞后，兩種成分混合在一起，被注射到傷口處，這樣，纖維蛋白在幾秒內(nèi)就能形成一種保護性的基質(zhì)。

這種由PDGF和纖維蛋白組成的“膠”已經(jīng)開始在治療糖尿病人的潰瘍上做實驗。今年8月，哈貝爾等人開始把這種材料當(dāng)作“膠水”來替代燒傷病人做皮膚移植時通常用于固定的金屬吻合釘，希望這一進展能夠加速傷口愈合的速度并減少疤痕。

基因治療和干細胞

還有一種輸送生長因子的方法就是基因治療。馬格里斯研究小組利用腺病毒將PDGF的基因輸送到受傷部位的細胞中。已經(jīng)有12位慢性腳部潰瘍的人參加了這一研究，實驗結(jié)果是有效的。

不過，1999年杰西·格新戈死于腺病毒基礎(chǔ)的基因治療后，人們開始關(guān)注其安全問題。這使得馬格里斯的實驗推遲了5年。其他的研究小組試圖繞過這個障礙。哈貝爾就設(shè)計了一個將DNA包裹在一小片蛋白質(zhì)中而不是用病毒攜帶的辦法，他的研究小組用此方法給老鼠的傷口輸送了血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，利用這種方法促進血管的發(fā)育，而血管發(fā)育是愈合的關(guān)鍵。

可是，最近促進愈合的研究與生長因子毫無關(guān)系。馬格里斯的研究揭示出引人興趣的現(xiàn)象：PDGF基因治療的肯定效果只持續(xù)幾周，然后細胞就會停止制造多余的PDGF，這說明除了生長因子，還有其他一些因素在發(fā)生作用。馬格里斯懷疑是PDGF把一些皮膚干細胞召集到傷口處，從而促進了愈合的過程。

并不是馬格里斯一個人這樣想，越來越多的研究人員認為是干細胞——這種可以分裂成各種細胞類型的原始細胞——幫助了傷口的愈合。今年5月，美國馬薩諸塞州波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的皮膚科專家法蘭格發(fā)表了一份研究報告，他指出骨髓干細胞能幫助慢性傷口更快地愈合，而且不留太大的疤痕。

但是，人們還不能確定干細胞能存活多久，又是怎么促進了傷口的愈合的。也沒有人了解干細胞是不是不僅可以促進慢性傷口，也能夠促進一般傷口的愈合。

一些研究人員，比如弗格森，希望能找到使得傷口像胎兒一樣完美愈合的單一“控制開關(guān)”。但其他研究人員卻認為，不存在單一的、解決一切問題的因子。傷口新生可能需要的是一種多因素結(jié)合的辦法。

雖然科學(xué)家還沒有掌握完全復(fù)原傷口的技術(shù)，但不管怎么，加速傷口愈合和減少疤痕的研究已經(jīng)讓人們看到了曙光，或許這種技術(shù)不久就將造福人類。