病毒導致乳腺癌？

呂　靜

一些科學家提出，與人類乳頭狀瘤病毒引起宮頸癌類似，另一種或幾種病毒也同樣可能是人類乳腺癌的元兇

早在1930年，生物學家約翰·比特尼就曾研究過一個家族內有乳腺癌的老鼠品系。這項研究一開始認為乳腺癌是有遺傳原因的，但是后來發現，如果讓小老鼠在出生后離開母親轉而由其他母鼠哺育，則這些小老鼠日后就不會發生乳腺癌。

比特尼很快意識到這個問題的答案在有乳腺癌傾向的老鼠乳汁中：一定是乳汁引起的腫瘤。在隨后的研究中，人們終于找到了一種致病病毒，叫做小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)。這一發現讓另一個明顯的問題凸現出來：人類的部分乳腺癌是不是也可能由一種類似的病毒引起呢?

答案似乎是合理的。但到現在為止，人們還沒有發現支持病毒導致乳腺癌的確鑿證據。也沒有母乳喂養和癌癥有關的線索。事實上，當前用母乳喂養孩子的婦女越來越少，乳腺癌的發生比例反而越來越高。到了上世紀70年代，這種病毒致癌的說法漸漸被人淡忘，沒有多少人再繼續關注這一話題。

然而，幾十年后的今天，人們仍然沒有找到90％乳腺癌的成因。直到最近，有人重新回想起病毒致癌的說法，認為至少在一些零星的病例中，與MMTV類似的病毒可能是乳腺癌的元兇。假如真是這樣，這可是一則好消息。因為，小鼠的乳腺癌可以通過MMTV的疫苗來防治，人同樣也能以疫苗來拯救性命。

這個想法的支持者舉出了過去10年間的研究成果。研究顯示，有一種類似于MMTV的病毒存在于1／3的人乳腺腫瘤中。不過，也有不少相反的研究結果。現在，已經要到解開這個謎題的時候了。

人類乳腺癌緣起老鼠?

雖然上世紀70年代人們對MMTV和人類關系的興趣逐漸下降，但仍然有人繼續研究這一課題。MMTV是一種復雜的利用宿主免疫系統的逆轉錄酶病毒，它能將其基因插入到宿主的染色體中。它可以在乳腺細胞保持很多年的休眠狀態，直到一個母鼠達到性成熟并懷孕后，MMTV才再次活躍起來。

當絕大多數研究人員將注意力集中在找出MMTV怎樣讓小鼠患癌的時候，一小部分人開始思考MMTV對研究人員會產生什么后果。20世紀80年代，美國新澤西加登癌癥中心的阿諾德·戴恩發現一些實驗室的工作人員對MMTV表現出一種免疫反應，說明他們已經感染了這種病毒。其中一位女性在查出該病毒感染陽性后不久就得了乳腺癌。

1995年，紐約西奈山醫學院的比琪茲·頗戈和同事利用PCR技術做了一項研究。PCR是一種用來檢測微量特異DNA序列的一項技術，他們檢查了組織樣本中叫做env的一個MMTV基因組成序列。結果發現，乳腺癌樣本中38％的序列和它配對，但是在正常的乳腺組織中或其他腫瘤中沒有這樣匹配的DNA片段。

接下去的幾年，還有一些研究小組報道類似的研究成果。2000年，紐約醫學院的波利·艾特坎不僅在人類的乳腺癌組織中找到了MMTV序列，還發現一些樣本中存在著不只一個品系的MMTV，說明目前該病毒感染的復雜性。2003年，時在瑞典隆德大學就職的卡羅琳·福特在42％澳洲婦女的乳腺癌樣本中檢測到MMTV序列，同時發現，正常的乳腺組織中只有1．8％(111個樣本中有2個)的MMTV序列。

福特小組也發現，2／3的男性乳腺癌組織中可檢測到MMTV。

感染從何而來

回過頭來問，假如MMTV或者另一種類似的病毒真是導致乳腺癌的元兇，那么，人類是如何被感染的?似乎很明顯的是，人類乳腺癌并不是通過母乳傳染病毒的。1998年，琳達·提圖斯-俄恩思道夫在美國達特茅斯醫學院進行了一個由大約8000名婦女參與的研究，結果沒有發現母乳喂養會增加乳腺癌發生的危險，即便母親后來發展為乳腺癌，也不會增加被哺育孩子患癌的風險——一種常識是，哺乳會顯著降低母親患乳腺癌的風險。

既然病毒不是從乳汁傳遞而來，那么，是不是由老鼠直接感染給人的呢?在理論上，MMTV可以借昆蟲比如跳蚤或蚊子從小鼠傳染給人，或者，直接由老鼠碰過的食物傳給人。很多國家的法規中都容忍在谷物中存有一定量的老鼠屎。

為了研究這一關系，1999年，加拿大渥太華大學的托馬斯·斯圖爾特做了一個有趣的研究，他將人乳腺癌的發病率與老鼠種類的分布做比較。發現在全球范圍內，乳腺癌的發病率存在巨大差異：某些西方國家的發病率要比一些遠東國家的發病率高出5倍之多。而這種變數不可能是遺傳的，因為移民到美國的孩子和當地的每個人一樣遭受著同樣的乳腺癌高發率。另外，迄今為止，還沒有發現乳腺癌和任何單一的環境因子比如飲食存在特別強烈的相關性。

斯圖爾特發現，在全球范圍內，在那些有一種特別的家鼠亞種分布的地區，乳腺癌的發生率趨于升高。該亞種原是西歐的本地物種，目前業已隨著殖民者蔓延到全球的很多地區，包括北美洲、澳大利亞和新西蘭，有證據表明，這種家鼠比其他老鼠種類更傾向于發生MMTV感染。

因此，對MMTV序列的研究結果與病毒解釋乳腺癌發生率存在地區差異的想法剛好吻合。在西方國家，大約有10％的女性患乳腺癌，同時在美國、澳大利亞和意大利的1／3乳腺腫瘤中發現有MMTV序列。而在越南，只有1％的婦女患乳腺癌。2003年，當福特在研究中查看越南婦女的樣本時，她發現，只有0．8％的腫瘤樣本中有MMTV序列，而正常乳腺組織樣本中沒有MMTV序列。

反對的聲音

雖然這些研究結果已經勾畫出一幅似乎合理的圖畫，但是，很多研究人員還沒有確信這種說法。羅伯特·蓋瑞是新奧爾良杜蘭大學的病毒學家，他發現與MMTV類似的序列不僅存在于乳腺腫瘤中，也存在于10％健康男女的組織中。這就是說，逆轉錄病毒已經整合到某些人的染色體中了。

這種說法當然也是合理的：有幾個易感乳腺癌的實驗室小鼠品系，在它們體內的逆轉錄病毒已經永久性地整合在染色體上，因而可由父母傳遞給后代。蓋瑞說：“我們不能消除由老鼠傳播至人類的可能性，不過，我覺得它更像是一種內源性病毒。”

另外一些研究小組則沒有能在乳腺腫瘤的樣本中找到MMTV序列。比如，2004年，英國GKT醫學院由約翰·卡森領導的一個小組就沒有在倫敦病人的乳腺癌樣本中發現env基因序列。

另外，諾貝爾獎得主、美國麻省懷特海德生物醫學研究所的羅伯特·溫伯格指出：沒有人僅憑癌細胞上的一個基因片段就把MMTV認為是引起細胞癌變的病毒。他認為：分子技術才誕生幾十年，要獲得MMTV基因序列以及致癌的確鑿證據，還需要時間。

對MMTV理論的另一種批評是：乳腺癌

的風險并不會被免疫抑制而提高。卡森說：“如果你查看其他由病毒引起的癌癥，比如宮頸癌，它們通常更容易在那些免疫系統功能低下的人群中發病。”卡森認為乳腺癌與免疫低下沒有關系是反對該假說的最有力證據。

但是，這一假說的捍衛者指出：MMTV傳播利用的就是宿主免疫系統，至少在老鼠身上，它最初的傳播是通過MMTV超級抗原引起了免疫細胞的增殖所達成的，因此，若在這個階段實施免疫抑制就有可能阻止病毒到達乳腺。

假說難以建立

雖然老鼠的乳腺癌病毒MMTV已經獲得了很多關注，但它還不是唯一可能引起人乳腺癌的病毒。引起宮頸癌的人類乳頭狀瘤病毒(HPV)也是乳腺癌的一個疑兇。一些研究已經在乳腺腫瘤的樣本中發現HPV感染的證據。如果人類乳頭狀瘤病毒確實在乳腺癌的發生中有這種作用，那么新的宮頸癌疫苗就應該將乳腺癌的發病率減低。

另外一種有嫌疑的病毒是人類皰疹病毒(EBV)，這種病毒感染90％的人群。目前已被認為是引發鼻咽癌、喉癌和白血病的原因。科學家認為，人們在不同的年齡發生的感染將導致不同的癌。

阻止健康細胞癌變需要一系列的步驟，先要使細胞失去功能，而病毒可以利用多種途徑參與這一過程。

有一些病毒攜帶著一些促進細胞生長失控的特別基因。比如人類乳頭狀瘤病毒就能讓引發細胞自殺的人類蛋白質失活，使得細胞開始失去控制地生長。病毒對健康細胞還有更微妙和間接的影響。比如，由B型肝炎或C型肝炎病毒引起的長期肝炎會導致腫瘤形成。這些遠不是病毒對感染細胞所造成的直接影響。

從一個人感染了一種病毒，到最后發展成為癌癥可能需要幾十年。相同病毒的不同品系在致癌能力上變數很大，有些病毒還能引發不止一種癌。還有一種或兩種病毒在發動細胞癌變的過程之后，自己從宿主體內消失。

鑒于這些以及更多的原因，人們很難建立起某種病毒是否引起人類癌癥的假說。

無論是頗戈還是福特，都認為他們的研究只是提出了一種可能性，整個的研究工作尚在起步階段。目前，還沒有哪個MMTV假說的支持者站出來說，他們已經獲得了結論性的證據。

要說服反對者，最好的辦法就是將完全的MMTV病毒顆粒從腫瘤樣本中分離出來，但是，這項工作沒有那么容易。蓋瑞說：“從組織中尋找病毒，過去和現在都一樣困難。”

有意思的是，頗戈已經開始向這個高難目標邁步了。她說，借助電子顯微鏡，她已經在癌細胞中看到了病毒顆粒，還看到了分布在細胞表面的新生病毒顆粒。不過，嚴格的實驗結果還需要等待正規出版物發表才能算數。