極端耐藥性結核引暴新一輪全球公共健康危機

中圖分類號：R18 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)05-0202-03

如今，人類與結核桿菌之間的博弈已經成了一個令人談之色變的話題。在這場持久而艱難的對抗戰中，人類對先前出現的“多藥耐藥性結核”（Multidrug Resistant TB，簡稱MDR-TB）已是疲于應付，然而，近來隨著 “極端耐藥性結核”（ Extensively Drug-Resistant TB，簡稱XDR-TB）的浮出水面，這個具有更高治療失敗率和致死率的結核的出現使得人類要想獲得這場戰役的最終勝利更是難上加難。

1 極端耐藥性結核簡述

極端耐藥性結核的定義是：既為多藥耐藥性結核，且同時對任何一種氟喹諾酮類藥物，以及抗結核病治療中使用的3種注射用二線藥物中的至少1種耐藥（卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素）。在2006年3月，世界衛生組織的超國家參考圖書館（Supranational Reference Library）公布了一項針對1.8萬例結核患者進行的研究，結果顯示，多藥耐藥性結核患者占了總患者數的1/5。在這些患者中，有10%為極端耐藥性結核患者，他們均表現出對6種二線治療藥物中的至少3種耐藥，極端耐藥性結核的定義就由此而來。

世界衛生組織指出，“極端耐藥性結核病”的出現，主要是由于對結核病治療的不當引起的。常見問題包括：處方不當、藥物質量低劣、藥品供應無保障、患者不堅持服藥等。而據估計，2005年全球共有約880萬例患者遭受了結核的侵襲，有160萬例患者死于結核感染。每年約有42萬例患者感染多藥耐藥性結核，其中有6.6萬例患者因此而死亡，而極端耐藥性結核感染的患者數量約為2.7萬例，且因此而死亡的患者數已逾1.6萬例，這些數據使得全部極端耐藥性結核感染患者的死亡率超過了50%，甚至在某種程度上高過了艾滋病感染的致死率。另據一項調查表明，艾滋病患者很容易受到極端耐藥結核菌的感染，并因此死亡。此外，兒童和免疫系統功能低下的患者也是結核感染和致死率高發的人群。

2 更高的治療失敗率和致死率

在2007年2月25-28日于美國洛杉磯召開的第14屆逆轉錄病毒研討會上，南非和世界衛生組織的研究人員均表示，與多藥耐藥性結核相比，極端耐藥性結核具有更高的治療失敗率和致死率。“多藥耐藥性結核病”只能抵抗2種一線治療藥物，而“極端耐藥性結核病”除了抵抗一線藥品，還可以抵抗3種或更多種類的二線治療藥物。換言之，極端耐藥性結核菌目前可以說是無藥可醫，患者只能坐以待斃，因此，它的出現對公共衛生構成了一大威脅。

在研討會上，據世界衛生組織抗擊結核病/艾滋病協調員保羅·紐恩（Paul Nunn）博士公布，到目前為止，極端耐藥性結核已在全球28個國家(其中包括8個歐洲國家)傳播，而此數據在2006年3月統計時僅為17個。

紐恩博士認為，盡管目前尚無精確的統計數字表明極端耐藥性結核在全球的流行病學特征，但卻可以通過多藥耐藥性結核感染高發的區域來預測極端耐藥性結核在不同國家的發病態勢。有關統計數據顯示，在全球多藥耐藥性結核患者中約有2/3分布在中國、印度和俄羅斯。該數據亦表明，極端耐藥性結核患者數的增加反映了在多個區域均出現了同樣的耐藥現象，這主要是由于這些國家或地區對感染性疾病控制能力的相對低下，遠遠不及耐藥性菌株感染的傳播速度。

來自比勒陀利亞地區南非醫學研究理事會的Karin Weyer博士在會議上談到極端耐藥性結核的影響時說：“我們當前面臨的最大一個壓力就是不能成功控制感染性疾病，尤其在發展中國家，伴隨的還有艾滋病感染的問題。”他同時還指出，在這些發展中國家，可通過空氣傳播的感染性疾病“沒有完全得到有效控制或幾乎沒有得到控制”。

3 南非是重災區

南非目前大約有500萬例結核患者，且其中40萬為新增病例。在這些結核患者中，多藥耐藥性結核患者約為1萬例。Weyer博士認為，現階段極端耐藥性結核已在南非的全部9個地區蔓延，這對那些伴隨艾滋病感染的患者來說將具有極高的致死率。

在南非，極端耐藥性結核主要通過社區傳播和院內傳播兩種形式擴散。Weyer博士發現，一些例如在醫院和臨床中使用的控制性裝備是極端耐藥性結核格外高發的傳播途徑。而超過85%因結核死亡的患者均伴隨患有艾滋病感染。Weyer博士說：“通常這一類患者在診斷后只能存活4～6 wk。如今，我們正在做一些大量的研究調查環境對結核感染的影響，例如紫光燈等，接下來我們將調查發展中國家醫療保健裝備的設計是否合理，以及醫師在治療中是如何使用這些控制性裝備的，然而不幸的是，我們發現這些國家均需要更為昂貴的傳輸控制裝備，且醫療保健工作者的呼吸性保護設施亦亟待加強。”

當被問到對極端耐藥性結核的控制中，隔離是不是一個行之有效的方法時，Weyer博士解釋說：“根據南非公共衛生法律、憲法以及權利法案，對于一些特殊的病例是需要實施隔離的。但我們不能做的是強行治療或者強迫治療，假如需要隔離，這對患者來說將是終生的，直到他們死亡。”Weyer博士還認為，“另一個迫切需要解決的問題是如何保護那些需要看護患者的醫療保健工作者，以及如何保護使用同一個醫療設備的其他患者 。”

此外，對于極端耐藥性結核的監控來說，是需要長期的篩查試驗來獲得耐藥性報告的，而在南非，一些實驗室的條件卻相對較差，亦不利于對極端耐藥性結核的研究。

4 極端耐藥性結核帶來的警示

可以說，極端耐藥性結核的出現對于鞏固基礎的結核治療，以及艾滋病的預防、治療和控制來說均敲響了警鐘，同時也預示人類在這場與結核的對弈中，必須快速找到有效的治療藥物，提高耐藥性結核的治療水平，這樣才有可能獲得勝利。

另一方面，極端耐藥性結核的出現也凸顯出新一輪全球公共健康危機已經現形。美國匹茲堡大學的John Mellors博士說：“發展中國家醫療保健的構架大多是不成熟、不完善的，對于預防像結核桿菌這樣的病菌傳播來說尚遠遠達不到標準。”這不僅造成了艾滋病感染者的治療危機，也使那些未感染的人群以及醫療保健工作者處于高危環境之中。

5 國外將加大研發力度

一邊是結核在肆無忌憚地發展和蔓延，另一邊是有效的治療手段卻不盡如人意。自20世紀60年代至今，抗結核病藥物一直未得到更新，其長達6～9個月的漫長療程制約了人類控制結核病的進程。而對于新出現的殺手——極端耐藥性結核，人類至今還沒有找到一種有效的藥物與之對抗，因此，在新藥被研發出來之前，人類面對這種局面只能是束手無策。

據紐恩博士估計，實現防治結核的全球和地區的協作計劃及技術支持將需要4 300萬美元，而要加強極端耐藥性結核的診斷和治療則另需6.04億美元，高額的費用也在一定程度上限制了結核藥物的開發。在抗結核藥物開發領域，新藥開發緩慢與該類藥物的利潤空間極其有限也不無關系，因此難以激發制藥企業的投入熱情。現階段，全球處于臨床研究階段以上的抗結核藥物僅為9 個，具體如表1所示。

然而，近年來隨著結核病在全球復燃，并成為艾滋病病毒攜帶人群死亡的最主要感染原因，尤其是近來極端耐藥性結核的出現給全球公共健康帶來了強烈的沖擊，使得世界各國重新把目光投向了抗結核新藥的研發，許多制藥公司也已紛紛加大了研發力度。預計在不久以后，將有一批新型的抗結核藥物涌現。

6 國內重拳出擊加入戰斗

作為全球結核病高負擔國家、全球多藥耐藥性結核的高流行地之一，我國也已開展行動重拳出擊，加入了這場艱巨的持久戰中。為了解我國結核病耐藥性的流行現狀，分析耐藥性產生的影響因素，進一步制定和完善結核病控制策略提供依據，國家衛生部近日已決定用2007-2008年 2年時間開展全國結核病耐藥性基線調查。

與此同時，2007年1月31日，中國醫科院藥物研究所與全球結核病藥物研發聯盟（TB聯盟）結成合作伙伴，共同開發療效更好、起效更快的新型抗結核藥物。此次合作的最終目標，是將抗結核療程從目前的數月縮短至7～10 d，達到與其他抗生素使用類似的理想境界。據介紹，合作雙方將從目前已知極具抗結核潛力的亞氨苯吩嗪類化合物中篩選、開發出能顯著縮短療程、抗耐藥并能應對日益增長的艾滋病毒與結核菌聯合感染的新型化合物。雙方第1期合作為期2年，由全球結核病藥物研發聯盟提供部分研究經費，藥物所自身也將進行經費、設備等配套安排。隨后的臨床試驗將在包括中國在內的世界各國醫療中心進行。 

(收稿日期：2007-03-28)

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