難治病的曙光

本刊記者周石

"基因搭橋"、"分子搭橋",為解決冠狀動脈術后的再狹窄難題帶來希望;引起猝死的馬凡氏綜合征,基因診斷可早在癥狀出現前就確診,甚至出生前就能發現,及早治療……近日創刊的《分子心臟病學雜志》,用確鑿的科學語言將這些信息報告給醫學同仁。為了讓眾多渴望徹底治愈頑癥的患者及親友分享這一喜訊,記者走訪了該雜志總編、北京阜外心血管病醫院分子醫學中心主任惠汝太。

正值壯年的惠汝太博士可謂分子醫學領域的佼佼者,著有多部專著,如今他所領導的中德分子醫學研究室己發現182個新基因,并圍繞心血管病進行攻關。為了普及分子醫學知識,他在百忙中不厭其詳地做了如下講解---

基因的發現,推出分子醫學

本世紀自然科學一項最偉大的成果就是對遺傳物質---基因的發現,從此把醫學的視角推進到細胞水平和分子水平,開啟了分子醫學新篇章。

"基因"是19世紀遺傳學者孟德爾分析豌豆雜交實驗結果提出的科學推斷。他認為生物體內有決定遺傳規律的因子,取名為"基因"。后人的研究陸續發現了細胞核中的染色體、DNA雙螺旋結構鏈,并最終找到遺傳物質的基本單位---基因。

顧名思義,染色體是在細胞核中經染色發現的物質。在電子顯微鏡下,可見到人細胞核中共有23對棒狀染色體。進一步研究發現,每條染色體上有2條去氧核糖核酸(DNA)鏈,像麻花那樣纏繞在一起,稱為雙螺旋結構。一條DNA展開后可達好幾米長,經過旋繞卻可存在于不到半毫米長的染色體上;而在DNA復制時,它們又要飛速分開,一分鐘解開36萬個圈!可見大自然之神奇! 每條DNA鏈上串有500至2000個核苷分子。每個分子都由戌糖、磷酸和堿基組成。這里的堿基有4種,按其英文名字頭簡稱A、T、G、C。它們的排列組合如同魔方可以千變萬化;又如構成電報密碼的復雜的信息語言。每個基因由成百上千個堿基排列組合而成。

這4種堿基的特性是兩兩互補配對,即A與T相配;

G與C相配。兩條DNA雙螺旋鏈的等位堿基就是這樣一一對應的。復制時,兩條DNA鏈分開分別做堿基模板,與核酸環境中的游離堿基一一相配,組成新的DNA堿基鏈,就如同凹模、凸模彼此印刻。這種堿基的自我復制,保障了基因在生物體發育繁衍過程中綿綿不絕。又是憑藉堿基的配對和排列組合,遺傳信息經過" 轉錄"、"翻譯"等復雜的生化過程,最終變為合成蛋白( 多肽)和酶的指令?；蛟诩毎说?帷幄"之中,控制著機體的形成和變化。

分子生物學和分子遺傳學的迅猛發展,使人類對生物體本質的研究越來越深入,但遠未揭開全部謎底。人的每個細胞核中都有5～10萬個基因,其中己知其結構的僅有2000多個;能準確知道其功能的更少。而對復雜的基因調控了解得更是寥寥無幾。因此,建在此基礎上的分于醫學僅微露曙光。成也基因敗也基困即將完成的人類基因組計劃,將給人體勾勒出一幅完整的說明書:人的高矮、美丑,聰明還是愚笨,健康還是染病,長壽還是夭折,從生物學角度看,都與基因關系密切?；蚴莾纫?環境因素是外因,外因通過內因起作用。

同樣都吸煙,為什么有人得肺癌,有人沒得?這與人體一種多環芳羥活化酶有關,吸煙能激活這種酶引發癌癥,沒得肺癌的人可能是控制該酶的基因發生變異,使這種酶缺乏;或有此酶,但不易被激活。此外,人體還有抑制癌的基因,它的作用大小也與是否患癌有關。當然,在目前條件下,防癌最有效的措施還是建立衛生文明的生活方式。

基因是生物體的根基,稍有變化,引發的后果都是巨大的。一個基因有缺陷,即使是該基因上個別堿基的序列異常,都可能導致嚴重病癥。被稱為"分子病"的血紅蛋白病,就是某個堿基錯誤導致合成蛋白的某一氨基酸錯誤造成的。

目前,己發現單基因遺傳病數千種、多基因遺傳病上百種。后者致病因素更復雜,相關致病基因有多個,控制著致病的不同方面、不同環節,再加上環境因素,又稱為"多因子病"。如心腦血管病、癌癥、糖尿病等慢性病、疑難病。這些病所以棘手難治,就因為有致病基因做

"后臺",非分子醫學不足以從根本上解決這類疾病。

高脂血癥,人們通常認為是吃油多造成的。近年研究發現,這種病癥與遺傳缺陷有關。其中,有的是肝細胞膜低密度脂蛋白受體功能障礙,影響了血脂的代謝。采用該受體基因轉移治療,有望從根本上解決其脂質代謝異常。

成也基因,敗也基因?；蛉毕菔侵虏∫?只有針對基因缺陷的療法才能去除病因。在疾病的轉歸中,基因的作用舉足輕重,難怪它成為世界醫學矚目的最前沿。

基因治療離我們有多遠?

一項民意調查顯示,雖然68%的人不了解基因試驗的具體細節,但超過80%的人表示患病希望得到基因診斷和基因治療。隨著國民文化素質的提高,分子醫學的社會需求必然迅速增長。

總的來看,基因治療尚處于實驗室和臨床研究階段?；蛑委熂磳⒂兄委熞饬x的基因,通過載體轉入患者體內,從而恢復或增強細胞的正常功能;阻止不利于健康的細胞活動;創建新的細胞功能。如"基因搭橋"、" 分子搭橋",即通過轉基因使心肌細胞分泌血管內皮生長因子。國內實驗研究發現,轉入的新基因活力為l個月左右,它對預防冠脈搭橋后再狹窄,促進心肌打孔后新生血管和缺血區側枝循環生成可望獲滿意效果。

美國FDA己批準200多種基因治療技術試用于臨床,遠期療效尚未盡人意,因為轉入患者體內的基因存活超不過6個月。此外,人們還有一個擔心,即轉入的新基因加入到DNA堿基序列時,是否會引起基因突變。激活致癌基因,這也是分子醫學研究要回答的問題之一。

基因治療研究的又一個重點是載體:將新基因轉移到患者體內,需有裝載量大、安全無副作用的"運輸工具",而目前常用的病毒質粒載體并非十分理想。

相對于基因治療,基因診斷用于臨床似乎更具現實性,但需要專門的探針、儀器、試劑和技術人員,國內僅上海、北京、長沙少數醫院開展此項業務。《基因診斷學》已列為高等醫學教育教材,臨床將有更多醫務人員掌握這項技術。

中國醫科院阜外心血管病醫院,開展了冠心病危險預測和高脂血癥的基因診斷。只要抽幾滴血,幾周后即可獲知您的血管緊張素基因、載脂蛋白E基因、4氫葉酸基因的類型,配合生化檢查,即可預測您患冠心病的風險程度。這種追本溯源的信息無疑更可靠。同時,該院通過基因診斷指導降血脂藥物治療,設計個體化治療方案。馬凡氏綜合征、先天性主動脈狹窄、心肌病、遺傳性Q-T間期綜合癥,都是心血管系統的疑難病。

目前,一些發達國家已能通過基因檢查,早于癥狀出現前作出診斷,為防治贏得時間,并可試用基因治療。尋找致病或相關基因是分子醫學的基礎,在浩若繁星的基因組中篩查那摸不著、難看到的目標,極其艱+3巨!各國科學家為此夜以繼日地奮斗著。中德分子醫學研究室成立僅2年,就已發現原發性高血壓的致病或相關基因可能在1號、17號染色體某個連鎖區域,家族性混合型高脂血癥的致病或相關基因,可能在1號染色體短臂21～23連鎖區域。前途光明,道路曲折。預計今后5～10年,分于醫學將迅猛發展,基因治療會有突破。到那時,許多陷入絕望中的患者,將驚喜地睜開雙眸慶賀新生!(本欄目責任編輯:魏蘭新)