葛根素衍生物合成及其臨床應用的探究

劉淑琴

摘 要：葛根素是從豆科植物中提取出來的一種黃酮苷，在臨床應用中具有活血化瘀、擴張冠狀動脈和腦血管、降低心肌損耗的作用，以葛根素為主要成分制成的注射劑，在治療心腦血管疾病、視網膜血管病以及突發性耳聾等疾病方面有顯著療效。近年來，葛根素在臨床試驗方面得到了較為廣泛的應用，但是也出現了一些不良反應，因此加強葛根素衍生物合成和臨床應用研究，保證臨床用藥和疾病治療的安全，成為當前研究工作的重點。

關鍵詞：葛根素；臨床應用；不良反應；研究

一、葛根素衍生物的主要作用

1、改善正常的缺血心肌代謝

缺血性心肌病是指由于長時間的心肌缺血，心肌發生局部病變或纖維化，進而導致心臟的收縮和舒張功能弱化，表現出心律失常、心理衰竭等一系列臨床癥狀。從藥理學分析，葛根素具有逆轉心肌纖維化、提高心肌擴張能力的作用，其作用機理是葛根素能夠增加血流量，改善心肌缺血狀況，提升心腦血管系統的供血壓力。

2、葛根素能抑制血蛋白非酶糖基化作用

近年來，2型糖尿病的發病率逐年上升，患者中以老年人居多，并且多數伴有心腦血管疾病的發生，由此也導致了較高的致殘率和致死率。在目前的多種糖尿病治療方法中，葛根素具有療效好、可控性強等優點，逐漸成為了治療2型糖尿病的主流藥物之一。葛根素在治療2型糖尿病方面的作用機理是：葛根素能夠與血液中的蛋白酶發生融合反應，將蛋白酶非酶糖基化，從而使血液中的血糖濃度降低，減少了血液中的糖基化產物，從根本上消除了糖尿病的治病因子。除此之外，葛根素在提升糖尿病患者的肝、腎功能方面也有較好的療效，緩解了糖尿病患者的血液高凝狀態，有利于尿蛋白的排出。

3、葛根素的抗氧化功能

葛根素在進入機體細胞后，能夠清除細胞膜表面的氧化陰離子，從而平衡了機體細胞的內外離子濃度差，從而提高了細胞的SOD活性，保證了單個細胞的穩定性。根據生物學研究實驗表明，人體細胞隨年齡增長會發生不可逆的氧化作用，氧化程度越強，細胞的老化現象也就越嚴重，在氧化作用的影響下，細胞的內外離子濃度失衡，細胞內部水分流失，色素濃度相應升高，表現在機體外部就是皮膚老化、出現老年斑等。而葛根素能夠在一定程度上提高細胞的抗氧化作用，降低活性氧簇，釋放細胞中的鉀、鈣離子，平衡細胞內外濃度，延緩細胞氧化進程。

4、調節骨的代謝，防止骨質疏散

對于中老年人群來說，出現骨質疏松現象的原因大體有兩點：一是成骨的分化與增殖作用降低，而是新骨的合成數量減少。相關人員在利用葛根素對白鼠的研究實驗中發現，葛根素在防止骨質疏松的過程中，并不能直接促進成骨的分化與增殖，而是通過刺激骨細胞分泌堿性磷酸酶，使體外培養的破骨細胞空泡變性，提高了骨細胞中Ca+的含量，從而有效的防治骨質疏松癥的發生。

二、葛根素衍生物的合成研究現狀

葛根素具有毒副作用小、使用范圍廣、安全性高等優點，從目前的研究現狀看，葛根素在許多醫學問題診治方面具有較高的利用價值。但是由于葛根素的溶水性較差，不能作為口服制劑直接服用，因此，如何將葛根素的藥學價值應用到實踐中，提高其價值利用度，成為了當前葛根素研究工作所面臨的重要問題。近年來，研究者通過化學方法修改其內部空間結構、合成葛根素化合物等方式，取得了一定的進展。

1、基于酰化反應的合成研究

以乙酰水楊酸作為原料，制備乙酰水楊酰氯溶液，在酰化反應中可獲得多種酰化反應產物，可用硅膠柱層析法（CHCl3∶CH3OH=30∶1）、制備液相等技術方法分離純化反應產物，詳情見參考文獻。由于反應物乙酰水楊酰氯遇水易水解，故在酰氯制備和酰化反映的過程中應在無水的條件下完成。

為進一步改善和提高葛根素的藥理活性，改變其脂溶性，還可以利用Atherton-Todd反應，把含有糖基的葛根素的結構進行了改造，進一步合成了磷酰化葛根素類衍生物，合成了葛根素-7-磷酸二乙酯，并通過了NMR圖譜，觀察了兩組相關的核磁信號，并發現葛根素衍生物在常溫下存在構象異構現象。由霍丹群[1]等人研究的葛根素衍生物的制備中，采用了葛根素在適當溶劑中，通過與丁基化試劑、乙酰化試劑等反應制備目標化合物，在溶解度的實驗結果中表明：衍生物4-氧-乳酰基葛根素水溶性和脂溶性都比葛根素衍生物的溶解度高；在常壓抗缺氧實驗中顯示：葛根素衍生物具有較好的抗缺氧活性。

通過烷基化、酰化或成鹽等基本有機合成反應類型以及定向合成技術對葛根素主要活性位點進行結構修飾，可制備一系列具有一定脂溶性和水溶性的葛根素衍生物。在楊若琳[2]等人發表的文獻中，分別用醚化及酰化方法對葛根素酚羥基和糖基C原子，醇羥基等進行了修飾，同時分別選擇了對葛根素脂溶性和水溶性以及空間結構有較大影響的基團進行了修飾，共制備了10個衍生物，其中的8個為新化合物，并通過彩色微球法研究了部分葛根素衍生物G1、G2、G7、G9、和G10對血流量的影響，并從中得出結論G9和G10對眼內各組織的血流量均有增加作用。

2、基于消去反應的衍生物合成

韓瑞敏等[3]人將1g葛根素溶于120mL無水乙醇中，回流并攪拌下逐漸加入氫氧化鈉，同時滴加溴丙烷，保持溶液分別在pH=7或9下回流約20h，合成出了二丙基葛根素I、7-丙基葛根素和4-丙基葛根素；由1HNMR、穩態吸收光譜和理論計算結果表明A環上7位酚羥基比B環上4位酚羥基酸性強，先脫去質子。通過對比分析葛根素及其衍生物脫質子產物的紫外可見吸收光譜并結合理論計算，確定了A環上7位酚羥基比B環上4位酚羥基先脫去質子，并由此進一步闡明了葛根素衍生化反應機理以及在抗氧化作用中可能的活性位點和結構活性關系，對改變葛根素及其衍生物的溶解性等提供了重要的參考依據。

3、基于聚氨基酸及其衍生物的結構修飾

徐凌峰[4]等人也因葛根素的水溶性和脂溶性均較差等問題，提出了自己的解決方案：聚氨基酸及其衍生物由于材料自身獨特的化學結構，容易與藥物鍵合，并可通過改變材料的親疏水性、荷電性或酸堿性等方法來調節藥物的擴散速度。該研究小組同時以聚天冬酰胺衍生物為載體，合成了葛根素大分子前藥物（α，β-N-2-二羥乙基-DL-天冬酰胺），并采用了DDC/DMAP催化體系，并在適宜的溫度條件下合成了新型的葛根素前藥物PDHEA-P，并發現其藥的水溶性比純葛根素有很大的提高。

參考文獻：

[1] 霍麗丹，王玲，陳曉嵐.葛根素及其衍生物與牛血清白蛋白相互作用研究[J].化學學報，2013，65（21）：2417-2422.

[2] 楊若琳，李娜.葛根素衍生物的制備及其活性[J].中國藥物化學雜志，2013，（02）：113-117.

[3] 韓瑞敏，田玉璽，王鵬.葛根素衍生物的合成、表征及衍生化反映機理[J].高等學校化學學報，2011，27（09）：1716-1720.

[4] 徐凌峰，陳強，袁勃.一種葛根素大分子前藥的合成與表征[J].材料導報，2011，22（10）：150-152.